202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 482 B 2 -NR8S02R9” általános képletű csoport - ebben a képletben R8 jelentése hidrogénatom vagy 1- 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R9” jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil-, fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-tienil-, 3,5-dimetfl-l,2-oxazol-4-ü- vagy 2,4-dimetill,3-tiazol-5-ilcsoport-CONR8R7’ általános képletű csoport - ebben a képletben R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomot tartalmazó dkloalkil-, összesen 2-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- vagy 1,3-tiazol-2-il-csoport vagy R7’ morfolinocsoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, és R8 jelentése a korábban megadott -; -SO2R10 általános képletű csoport - ebben a képletben R10 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoport -;-COR11 általános képletű csoport - ebben a képletben R11 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -; vagy -CO2R12 általános képletű csoport - ebben a képletben R12 jelentése hidrogénatom vagy 1- 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítása is. Az (I) általános képlet helyettesítői esetében - ha csak másképpen nem jelezzük - a három vagy ennél több szénatomot tartalmazó alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. „Halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az (I) általános képletű vegyületek számos aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak, és így enantiomerek és diasztereomerek formájában lehetnek. A találmány oltalmi körébe tartozik az egyes izomerek és az izomerelegyek előállítása is. Savas csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a nem toxikus sókat képező bázisokkal alkotott sók. Ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük az alkálifémsókat, például nátrium- vagy káliumsókat, továbbá a kalciumsókat és aminokkal, így például dietil-aminnal képzett sókat A bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal savaddíciós sókat is képezhetnek. Az Uyen sókra példaképpen megemlíthetjük a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, hidrogén-szulfátokat, foszfátokat, hidrogén-foszfátokat, acetátokat, cihátokat, fumarátokat, glükonátokat, laktatókat, maleátokat, szukcinátokat és a tartarátokat. Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében RésR4 hidrogénatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek közül az R vagy R4 helyén naftü- vagy 5-indanücsoportot hordozók, azaz biolabilis pro-drug észterek különösen előnyösek orális beadás esetén. Ezek az észterek eUenállóak hidrolízissel szemben az emésztő enzimek általi abszorpciót megelőzően, de könnyen hidrolizálhatók például a máj enzimjei által. Ilyen módon a hatásos dikarbonsav a véráramba jut az orális abszorpciót követően. A naftü- és az 5-indanücsoportok közül különösen előnyös biolabilis észterképző csoport az 5-indanücsoport. Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, R2 hidrogénatomot jelent és R4 jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R, R2 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent és a -CO2R4 képletű karboxilcsoport a ciklohexángyűrű 3- vagy 4- helyzetében kapcsolódik. Ezek közül is különösen előnyösek azok, amelyek cisz-konfigurációjúak az amidcsoportra vonatkoztatva. Az R5 csoport előnyös jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkü-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenü-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkinü-, 5- vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkü-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkenü-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilszulfon-amido- vagy tetrahidrofuranücsoport, vagy ha R5 olyan, 1-3 szénatomot tartalmazó alldlcsoportot jelent, amely 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó) alkoxi- (2-4 szénatomot tartalmazó)- alkoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkü-, 4-piridü-, 2-imidazolü-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoü-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonü-amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilszulfonü-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkü-szulfonamido-, fenü-szulfon-amido- vagy benzoü-aminocsoporttal szubsztituált. Különösen előnyös csoportot alkotnak tehát azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, R2 hidrogénatomot jelent, a -CO2R4 csoport a ciklohexángyűrű 4-helyzetében kapcsolódik és cisz-konfigurációjú az amidcsoporthoz képest, továbbá R5 jelentése n-propü-, metoxi-etü-, 2-metoxi-etoxi-metü-, 2-butinfl-, ciklohexenü-, tetrahidrofuranü-, 4-piridü-metü-, 2-imidazolü-metü-, acetonü-, etü-szulfonü-metü-, fenü-szulfon-amido-metü-, n-propü-szulfon-amidovagy 1 -(metoxi-karbonü-amino)-etücsoport. Különöses előnyös konkrét vegyületek a következő vegyületek: 3-{ 1 -[(cisz-4-karboxi-ciklohexü)-karbamoü]-ciklopentü}-2-(n-propü)-propionsav, 3-{l -[(cisz-4-kíirboxi-ciklohexü)-karbamoü]-cütlopentü}-2-(2-metoxi-etü)-propionsav, 3-{ 1 -[(cisz-4-karboxi-ciÜohexü)-karbamoü]-ciklopentíl}-2-(2-metoxi-etoxi-metü)-propionsav, 3-{ 1 -[(cisz-4-karboxi-ciklohexü)-karbamoü]-ciklopentü}-2-(2-butiml)-propionsav, 3-{l -[(cisz-4-karboxi-cildohexü)-karbamoü]-ciklopentü}-2-(3-tetrahidrofuranü)-propionsav,és 3-{l -[(cisz-4-karboxi-ciklohexü)-karbamoüJ-ciklopentü}-2-(n-propü-szulfon-amido)-propionsav. Egy másik különösen előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű dikarbonsavak, amelyek képletében R és R4 jelentése egyaránt hidrogén5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
