202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 482 B 2 génatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, izoindolinon-2-fl-csoport, -NR6R7 általános képletű csoport - ebben a képletben. R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkil-, cikloalkü- vagy benzücsoportot jelentenek-NR8COR9’ általános képletű csoport - ebben a csoportban, R8 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R9 jelentése alkil-, fenil-, alkoxi- vagy furanücsop°rt -, n-NR8S02R9’ általános képletű csoport - ebben a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R9” jelentése alkil-, trifluor-metü-, fenil-, 4-metoxi-fenfl-, 2-tienil-, 3,5-dimctü-1 ,2-oxazol-4-ü- vagy 2,4-dimetU-l,3-tiazd-5-Ucsoport-, -CONR8R7’ általános képletű csoport -ebben a képletben R7 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített cikloalkil, alkoxi-alkü- vagy l,3-tiazol-2-ü-csoport vagy R7’ morfolincsoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, és R8 jelentése a korábban megadott -, -SO2R10 általános képletű csoport - ebben a képletben R10 jelentése alkil - vagy fenücsoport -, -COR11 általános képletű csoport - ebben a képletben R11 jelenése alkücsoport - vagy -CO2R11 általános képletű csoport - ebben a képletben R12 jelentése hidrogénatom vagy alkücsoport A találmány tárgya továbbá üyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. A találmány tárgya eljárás új, spiro-helyettesített glutáramid-származékok és üyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek diuretikus hatásúak és így felhasználhatók a gyógyászat különböző területein, beleértve különböző kardiovaszkuláris rendellenességeket, így például a magas vérnyomást és a szívelégtelenséget. A találmány szerinti vegyületek inhibitorai a cinkfüggő, neutrális endopeptidáznak (E.C.3.424.11.). Ez az enzim részt vesz számos peptidhormon, így többek között a szívpitvari (atriális) natriuretikus faktor (ANF) lebontásában. Az ANF-et a szív választja ki és igen hatékony értágító, diuretikus és natriuretikus hatású. így tehát a találmány szerinti vegyületek a neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11.) gátlása útján potenciálják az ANF biológiai hatásait Közelebbről a találmány szerinti vegyületek diuretikus ágensek, amelyek sokféle megbetegedés, így például magas vérnyomás, szívelégtelenség, angina, veseelégtelenség, premenstruális szindróma, ciklikus ödéma, Menier-kór, hiperaldoszteronizmus (primer és szekunder) és fokozott kalciumvizelés (hiperkalcuria) kezelésére használhatók. Az ANF hatásait potenciáló képességükre tekintettel a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a zöldhályog (glaukóma) kezelésére is. A neutrális endopeptidáz (E.G3.4.24.11.) hatását gátló képességükre tekintettel a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a gyógyászat további területein, így például asztma, gyulladások, fájdalom, epflepszia, emocionális zavarok, elmebaj és öregkori zavarodottság, az elhízás és gasztrointesztinális rendellenességek (különösen a hasmenés és az irritálható bél szindróma) kezelésére, a gyomorsav-kiválasztás modulálására és a túlzott veseműködés (hiperreninaemia) kezelésére. A találmány szerinti vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló ismert vegyületek a WO 86/006 sz. PCT-közrebocsátási iratból ismert fájdalomcsillapító és magas vérnyomást csökkentő hatású N-szubsztituált butiramid-származékok, azonban hasonló vagy azonos hatású vegyületek még nem váltak ismertté. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők Az (I) általános képletben Rés R4 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik hidrogénatomot vagy naftü- vagy 5-indanücso- 25 portot jelent, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoport, és R5 jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenü-, 2-6 szénato- 30 mot tartalmazó alkinil-, 3-7 szánatomot tartalmazó cikloalkü-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkenü- vagy aminocsoport; vagy -NH-COR9 vagy -NHSO2R9 általános képletű csoport (ezekben a képletekben R9 jelentése 1- 35 4 szénatomot tartalmazó alkil-, feml-, benzüvagy trifluor-metücsoport); vagy tetrahidrofuranücsoport, vagy pedig olyan 1-6 szénatomot tartalmazó alkücsoport, amely egy vagy kettő helyettesítővel helyettesített, és- 40 pedig a következőkkel: halogénatora vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkü-, fenü-, 5- vagy 6-tagú, egy vagy kettő nitro- 45 génatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, 5- vagy 6-tagú, egy oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, 6-8 tagú, kettő oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, izoindolinon-2-ü-csoport; 50 -NR6R7 általános képletű csoport - ebben a képletben R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkü-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalküvagy benzücsoportot jelentenek -; 55 -NR8COR9’ általános képletű csoport - ebben a képletben R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoport, és R9’ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkü-, fenü-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 60 furanücsoport -; 2
