202473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2S,3S)-1,3-bisz(1-etoxi-etoxi)-2-helyettesített-4-alkének előállítására
1 HU 202 473 B 2 A találmány tárgyát új (2S, 3S)-l,3-bisz(l-etoxi-etoxi)-2-helyettesített-4-alkének előállítására szolgáló eljárás képezi. Az eljárás szerint előállított vegyületek szfingeninszármazékok előállítására alkalmazhatók, amelyek glikolipideknek és gangliozidoknak, illetve ezek származékainak a szintéziséhez intermedierként használhatók. Az emlős-sejtek glikolipidjei a szfingolipidek közé tartoznak és a) egy ceramid részből (amely egy hosszú szénláncú amino-alkoholhoz amidkötéssel kapcsolódó, ugyancsak hosszú szénláncú zsírsavakból áll), és b) egy szénhidrát-molekulából állnak, ami lehet például glükóz, galaktóz, N-acetil-glükóz-amin, N-acetil-galaktóz-amin, fukóz vagy szialinsav; a két rész glikozidkötéssel kapcsolódik egymáshoz. A szialinsavat tartalmazó glikolipideket gangliozidoknak nevezzük. A szfingolipidek többsége a sejthártya külső felszínén helyezkedik el, és a legújabb kutatások eredményei alapján fontos szerepet tulajdonítanak nekik az olyan alapvető életműködésekben, mint a felismerési reakciók, a differenciálódás vagy a receptorok működése. Problémát okoz azonban az a tény, hogy a szfingolipideket igen nehezen lehet izolálni és tisztítani, így a biológiai funkciójuk és kémiai szerkezetük közötti kapcsolat vizsgálatához elengedhetetlen a vegyületek szintetikus előállítása. A ceramid-rész jó hozammal végezhető sztereoszelektív szintézisének módszerét írja le az Sho 60- 190 74S sz. japán szabadalmi leírás. Grob és mtsai [(Helv. Chem. Acta, 40,1145 (1957)] transz- és cisz- DL-treo konfigurációjú, szintetikus és félszintetikus ceramidoknak akirális kiindulási vegyületekből történő előállítására dolgoztak ki eljárást. Számos módszer ismeretes a természetessel azonos, D-(+)-eritro (2S, 3R) konfigurációjú szfingozinok előállítására is L- szerinból és D-glükózból vagy D-galaktózból kiinduló szintézissel. Ha optikaüag aktív vegyületet akarunk előállítani anélkül, hogy a keletkező izoméreket szét kelljen választanunk, úgy a kiindulási anyagnak is optikaüag aktív vegyületet kell választanunk. A problémát az okozza, hogy ezeknek az anyagoknak az előállítása igen bonyolult, a megfelelő vegyületek tehát igen drágák. A fent vázolt problémák megoldása érdekében hagyományos módszerekkel folytatott kutatásaink eredményeként sikerült új, szintetikus vagy félszintetikus ceramidokat előállítanunk egy olcsó, királis kiinduló vegyületből olyan módon, hogy az eljárás nem tartalmaz optikai izomerek szétválasztására szolgáló lépést. Az új (2S, 3S)-l,3-bisz(l-etoxi-etoxi)-2-helyettesített-4-alkének az (I) általános képletű vegyületek. Az általános képletben R1 hidrogénatomot, acetü- vagy mezücsoportot jelent és n értéke 11-től 15-ig terjed. Az eljárás értelmében az alkenilláncban n + 5 szénatomos (2R, 3S)-l,3-bisz-(l-etoxi-etoxi)-2-helyettesített-4-alként alkálifémacetáttal reagáltatunk, majd kívánt esetben dezacetüezünk, és kívánt esetben a kapott vegyületet metánszulfonilező reagenssel reagál tatjuk. A találmány tárgyát képező eljárást és a kapott vegyület alkalmazását az alábbiakban az [A] és [B] reakció-vázlatokon keresztül mutatjuk be. A reakcióvázlatokon Ph fenücsoportot, Ms mezücsoportot és EE 1 - etoxi-etücsoportot jelent. 1. A (b) vegyület előállítása: D-gliikózt (a) cink-klorid katalizátor jelenlétében benzaldehiddel reagáltatunk, ami egyúttal a reakció oldószere is. Az elegyet 6-36 órán, előnyösen 12 órán át keverjük 15-50 °C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten. A reakció-terméket szokásos módon, például átkristályosítással tisztítjuk. 2. A (c) vegyület előáUítása: metanolban, előnyösen 50%-os metanolban oldva nátrium-perjodáttal reagál tatjuk. A reakciót 10-50 °C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük 1-8 órán, előnyösen 4 órán át folytatott keveréssel. 3. A (d) vegyület előállítása: (tetradecü-trifenüfoszfónium)-bromiddal reagáltatjuk butü- vagy fenülítium, előnyösen butü-lítium katalizátor jelenlétében. A reakciót tetrahidrofurán vagy hexán, előnyösen tetrahidrofurán oldószerben, 0,5-24 órán, előnyösen 20 órán át, -- 30 —15 °C közötti, előnyösen -20 °C hőmérsékleten való keveréssel végezzük. A terméket szokásos módon, például oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk meg. 4. Az (e) vegyület előállítása: Az (e) vegyületet a (d) vegyület metánszulfonüezésével állítjuk elő. Oldószerként piridint használunk. A reakcióelegyet 2-30 órán, előnyösen 20 órán át keverjük 0-25 °C közötti, előnyösen 20 °C hőmérsékleten. A terméket például oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. 5. Az (f) vegyület előállítása: Az (f) vegyületet az (e) vegyületből áüítjuk elő az acetálcsoport eltávolításával. A reakcióhoz katalizátorként sósavat, p-toluol-szulfonsavat vagy Amberlist 15 ioncserélő műgyantát, előnyösen az utóbbit használjuk. A reakcióelegyet 5-15 órán, előnyösen 8 órán át keverjük 60-80 °C, előnyösen 65 °C hőmérsékleten. A terméket bármely ismert módon, például oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. 6. Az (1) vegyület előállítása: Az (f) vegyületet etü-vinü-éterrel reagáltatjuk piriridinium-p-toluolszulfonát katalizátor jelenlétében. A reakció oldószere metüén-diklorid, diklór-etán vagy kloroform, előnyösen metüén-diklorid lehet. Az elegyet 0,5-24 órán, előnyösen 1 órán át keverjük 0- 30 °C közötti, előnyösen 20 °C hőmérsékleten. A terméket szokásos módon, például oszlopkromatográfival tisztíthatjuk. 7. A (2) vegyület találmány szerinti előáUítása: A (2) vegyületet az (1) vegyület acetüezésével állítjuk elő. Az acetüezőszer cézium-, nátrium- vagy kálium-acetát lehet: különösen előnyös a cézium-acetát használata. Az acetüezőszer mennyisége az (1) vegyületéhez képest 1-20, előnyösen 15-18 mólegyenérték 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
