202473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2S,3S)-1,3-bisz(1-etoxi-etoxi)-2-helyettesített-4-alkének előállítására
1 HU 202 473 B 2 lehet. Oldószerként dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, vagy metilén-dikloridot, előnyösen dimetilformamidot használhatunk. A reakciót 40-150 °C közötti, előnyösen 100-120 ° C közötti hőmérsékleten, 3-200 órán, előnyösen 100-150 órán át végezzük. A terméket oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. 8. A (3) vegyület találmány szerinti előállítása: A (3) vegyületet a (2) vegyület dezacetüezése útján állítjuk elő. Dezacetflező reagenseknek alkoholátokat, például nátrium-metilátot vagy alkálifém-hidroxidokat, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használhatunk. Különösen előnyös a nátrium-metilát használata. A dezacetÜező reagens mennyisége a (2) vegyületéhez képest 0,1-1 mólegyenérték lehet; előakcióelegy oldószere egy keverék lehet, mint a metanol és a metüén-diklorid etanol vagy propanol keverékei vagy az etanol vagy propanol és a kloroform, tetrahidrofurán vagy benzol keverékei; előnyösen metanol és metinél-diklorid elegyét használhatjuk. A reakciót 0-60 °C közötti, előnyösen 20-30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük, 0,5-24 óra, előnyösen 3- 5 óra alatt. A terméket szokásos módon, például oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. 9. A (4) vegyület találmány szerinti előállítása: A (3) vegyületet metánszulfonüezzük: megfelelő oldószerben, például piridinben, metüén-dikloridban, kloroformban vagy benzolban (előnyösen piridinben) 1- 5 mólegyenértéknyi (előnyösen 1,5-2 mólegyenértéknyi) metánszulfonilező reagenssel, például metánszulfonfl-kloriddal, metánszulfonsavanhidríddel vagy metánszulfonü-bromiddal reagál tatjuk. A reakciót 1- 48 órán, előnyösen 15-25 órán át folytatjuk 0-60 °C, előnyösen 20-300közötti hőmérsékleten, egy katalizátor, például piridin, dimetü-amino-piridin vagy egy tercier amin, például trietil-amin jelenlétében. A reakció termékét szokásos módon, például oszlopkromatográfiával tisztítjuk meg. 10. Az (5) vegyület előállítása: A (4) vegyületet a megfelelő aziddá alakítjuk át az alábbi körülmények között: dimetü-formamid vagy tetra-hirdofurán oldószerben 1-10, előnyösen 5-7 mólegyenérték reagenssel [nátrium-aziddal, (tetra-nbutü-ammónium)-aziddal vagy (trimetü-szüü)-aziddal, előnyösen nátrium-aziddal 60-150 °C közötti, előnyösen 100 °C hőmérsékleten 13-100 órán át reagáltatjuk. A terméket például oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. 11. A (6) és (7) vegyületek előállítása: E két vegyületet az (5) vegyület etoxi-etücsoportjának eltávolításával állítjuk elő. Reagensként trifluorecetsavat, ecetsavat, savas ioncserélő gyantát (például Amberlist 15-öt), sósavat, kénsavat vagy p-toluolszulfonsavat használhatunk. Különösen előnyös a trifluor-ecetsav használata, amiből 2-10, előnyösen 2- 3 mólegyenértéket adunk a reakcióelegyhez az (5) vegyület mennyiségéhez viszonyítva. A reakciót oldószer-elegyben, mint például a metanol és a metiléndiklorid, etanol vagy propanol keverékeiben, vagy az etanol vagy propanol és a kloroform, tetrahidrofurán vagy benzol keverékeiben (előnyösen a metanol és a metüén-diklorid keverékében) folytatjuk 0-60 °C, előnyösen 20-30 °C közötti hőmérsékleten, 1-24 órán, előnyösen 5-8 órán keresztül. A reakciótermék a (6) és (7) vegyületek keveréke, amelyeket hexánban végzett frakcionált átkristályosítással választhatunk el egymástól: az adott körülmények között a (6) vegyület egy része kristályosán kinyerhető, míg az anyalúgban visszamaradó (6) és (7) vegyületek oszlopkromatográfiával választhatók el egymástól. Az elválasztást előnyösen szilikagél oszlopon, hexán etü-acetát oldószer-keverékkel vitelezzük ki. 12. A (8) és (9) vegyületek előállítása: E vegyületet a (6) és (7) vegyületek etoxi-etüezésével állítjuk elő; reagensként etü-vinü-étert használunk, aminek aránya a reakcióelegyben 3-20, előnyösen 10 mólegyenérték lehet. A reakciók oldószere metüén-diklorid, kloroform, 1,2-diklór-etán vagy benzol lehet, előnyösen metüén-dikloridot használunk. A reakciókat 0-60 °C, előnyösen 20-30 °C közötti hőmérsékleten 0,5-6 órán, előnyösen 1-2 órán át folytatjuk piridinium-p-toluol-szulfonsav katalizátor jelenlétében. A reakciók termékeit szokásos módon, oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk meg. 13. A (10) és (11) vegyületek előállítása: A (8) és (9) vegyületeket redukáljuk; redukálószerként nátrium-(tetrahidro-borát)-ot, hidrogéngázt Lindlar-katalizátorral vagy piridint és kénhidrogéngázt használunk. A nátrium-(tetrahidro-borát) használata előnyös. A reakciókat egy alkoholban, például izopropanolban, metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban végezzük; a redukálószer aránya 2- 20, előnyösen 6-10 mólegyenérték lehet. Ha a redukciót hidrogéngázzal végezzük, úgy a hidrogéngáz nyomása 111,5-405 kPa között lehet, ha kénhidrogéngázzal, úgy a gáz nyomása előnyösen 101,3 kPa. A reakció hőmérséklete 20-100 °C között lehet; előnyösen megegyezik a reakcióelegyek f orráspont jával A reakciókat 8-60 órán át, előnyösen 40-45 órán át folytatjuk, a termékeket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 14. A (12) és (13) vegyületek előáüítása: A (10) és (11) vegyületeket lignocerinsawal reagáltatjuk metüén-dikloridban, kloroformban és diklóretánban, előnyösen metüén-dikloridban. A reakciókat 0,5-10 órán át, előnyösen 1-2 órán át folytatjuk 20-100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegyek forráspontján. Katalizátorként (2-klór-lmetü-piridinium)-jodidot vagy diciklohexü-karbodümidet használhatunk. A lignocerinsav aránya a reakcióban 1-3, előnyösen 1,1-1,3 mólegyenérték lehet a (10) és (11) vegyületekéhez viszonyítva. A reakciók termékeit szokásos módon, például oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 15. A (14) és (15) vegyületek előáüítása: A (12) és (13) vegyületekről eltávolítjuk az etoxietü-csoportot. Reagensként trifluor-ecetsavat, ecetsavat, savas ioncserélő gyantát (például Amberlist 15- öt), sósavat, kénsavat, vagy p-toluol-szulfonsavat használhatunk. Különösen előnyös a trifluor-ecetsav használata, amiből 2-10, előnyösen 2-3 mólegyenér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
