202471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pimelinsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202471 B 2 Az amiddé alakítást kondenzálószerek jelenlétében végezzük, ilyen kondenzálószer például a diciklohexükarbodiimid, az N,N’-karboniMiimidazol vagy kéntartalmú savak bisz(alkil-amid)-jai, például az N,N’szulfinil-bisz(dimetü-amin), amelynek képlete SO(N(CH3)2)2, vagy végezhetjük az amidképzést az izobutü-klór-hangyasav-észterrel történő vegyes anhidridképzéssel is. Az eljárást előnyösen hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű vegyület, ahol alki, alk2, acil és X jelentése a fenti,- aminocsoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk és- észtercsoportjait hidrolizáljuk, és a kapott (A) általános képletű vegyületből, ahol X’ jelentése R csoport vagy egy -CO2H csoport, kívánt esetben egy Y jelentésénél megadott aminosavval vagy dipeptiddel, amelyben az aminocsoport védve van, amidot képezünk, majd adott esetben az X’ csoportot dekarboxilezzük, a kapott vegyületet kívánt esetben redukáljuk és az aminocsoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk. Ennek az eljárásnak az egyes lépéseit a fentiekben, az előnyös megvalósításoknál ismertetett módszerrel végezzük. Az eljárást úgy is végezhetjük, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol alks jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport és A jelentése hidrogénatom vagy metücsoport, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a (VI) képletben alkö jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (VH) általános képletű vegyületet eg)' (Vm) általános képletű alkán-szulfonü-halogeniddel vagy aromás szulfonü-halogeniddel reagáltatjuk, a (Vili) általános képletben alk7 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 6- 14 szénatomos arilcsoport, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatjuk és így egy (X) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet redukálunk, majd a kapott vegyületet vizes hidrolízisnek vetjük alá, majd az így kapott (XI) általános képletű vegyület- észtercsoportjait hidrolizáljuk és kívánt esetben- a szabad aminocsoportból egy, az y jelentésénél megadott aminosawal vagy dipeptiddel, amelynek aminocsoport ja védve van, amidot képezünk, majd eltávolítjuk a peptidcsoportból az aminocsoportot védő csoportot és/vagy- kettős kötését redukáljuk, és/vagy- karboxilcsoportjaiból bázissal sót képezünk és/vagy- aminocsoportjaiból savval sót képezünk. Ennek az eljárásváltozatnak egy előnyös megvalósítási módja szerint:- Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek kondenzálását vas(ÜI)-klorid vagy titán-tetraklorid jelenlétében, vagy valamely más ismert Lewis-sav jelenlétében végezzük.- Alkánszulfonil- vagy arü-szulfonü-halogenidként metán-szulfonil-ldoridot használunk kondenzálószer, például piridin jelenlétében vagy semleges oldószerben, például metüén-kloridban bázis, például trietil-amin jelenlétében.- Alkálifém-azidként nátrium-azidot alkalmazunk, használhatunk ezenkívül difenü-foszforü-azidot (ekkor az alkoholból közvetlenül azid képződik) trifenil-foszfin és etil-azo-dikarboxilát jelenlétében vagy használhatunk kálium-ftálimidet is dimetilformamidban.- A redukálószer, amellyel a (X) általános képletű vegyületet reagáltatjuk, a trifenü-foszfin, vagy katalitikus hidrogénezést is végezhetünk, például lanolinnal mérgezett aktív szénre vitt palládium jelenlétében. A ftálimid hidrolízisét végezhetjük szervetlen bázissal vagy hidrazinnal is.- A (XI) általános képletű vegyülettel a további műveleteket, így az észtercsoport hidrolízisét, a szabad aminocsoportokból az amidképzést, a redukciót, és a sóképzést előnyösen a fentebb ismertetettek szerint végezzük. A továbbiakban néhány példával illusztráljuk a találmányt. Az 1. példa kiindulási anyaga a trietil-l-(formüamino)-5-hidroxi-3-metilén-l, 1,5-pentán-trikarboxilát. Ezt a következőképpen állítjuk elő: 1. lépés DietiI-2-(formil-amino)-2-(2-metiI-2-prope-nil)-propán-dioát 30 g etil-formamido-malonát 300 cm3 acetonitrillel készített oldatához hozzáadunk 40 g káliumkarbonátot, 0,380 g korona-18-korona-6-éter katalizátort és 39,9 g 2-(klór-metü)-propént, a reakcióelegyet 3 órán keresztül reflux hőmérsékleten kevertetjük, szűrjük, szárazra pároljuk, majd 0- (-5) °C-ra hűtjük. A maradékot 10 cm3 izopropüéterrel felvesszük, szűrjük, izopropil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és így 25,2 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont körülbelül 72 °C. 2. lépés Trietil-l-(forml-amino)-5-hidroxi-3-metilén-1,1,5-pentán-trikarboxiláí 84 g vas/ni/-klorid 180 cm3 metilén-kloriddal készített oldatához cseppenként, 10 perc alatt hozzáadjuk 26,5 g etü-glioxilát 180 cm3 metüén-kloriddal készített oldatát. A keveréket 1 órán keresztül kevertetjük, -20°C-ra hűtjük, majd cseppenként 20 perc alatt hozzáadjuk az 1. lépésben készített termék 34 g-jának 180 cm3 metüén-kloriddal készített oldatát és 1 órán keresztül -20 °C-on kevergetjük a reakcióelegyet. Ekkor 300 cm3 jeges vízre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, 2 n sósavval, majd sós vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és így 56,5 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja szilícium-dioxidon végzett kromatografálás után (eluálószer etü-acetát/dklahexán 6:4 arányú keveréke) 68 °C körüli érték. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
