202471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pimelinsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202471 B 2 1. példa 2-Amino-4-metilén-heptán-disav előállítása A lépés TrietiI-l-(formil-amno)-3-metilén-l, 1,5- pentán-trikarboxilát 46 g fentiekben előállított terméket 500 cm3 piridinben oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 12 cm3 metán-szulfonü-kloridot. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük majd 400 cm3 jeges 4 n sósavra és 200 cm3 metilén-kloridra öntjük, metüén-kloriddal extraháljuk és 4 n sósavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sós vízzel mossuk, végül szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. így A terméket kapunk. 10,8 g A termék, 100 cm31,2-dimetoxi-etán, 10 cm3 víz, 18,5 g nátrium-jodid és 16 g cinkpor keverékét, amely szuszpenzió, 6 órán keresztül refluxáltatjuk Ezután a szuszpenziót lehűtjük, a csapadékot szűrjük, a szűrlethez vizet adunk, majd metüén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 8,4 g olajat kapunk, amelyet szilícium-dioxidon kromatografálva tisztítunk, eluálószerként ciklohexán/etü-acetát 5:5 arányú keverékét használjuk. 5,75 g kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (CDCI3), ppm: H a CO2CH2CH3 csoportokból: 1,25 (t), 1,27 (t), 4,12 és 4,26 H a formücsoportból: 8,18 H az aminocsoportból: 7,0 H a pentán 2-es helyzetű CH2 csoportjából: 3,14 (s) H a pentán 3-as helyzetben lévő szubsztituált metüéncsoportjából: 4,8 és 4,9 H a pentán 4-es és 5-ös helyzetű CH2 csoportjaiból: CH2-CH2 2,2-2,45. B. lépés Trietil-l-amino-3-metilén-l,l,5-pentán-trikarboxilát 6 g előző lépésben készített termék, 60 cm3 etanol és 6 cm3 tömény sósav keverékét 35 percig keverés közben reflux hőmérsékleten tartjuk Ezután az etanol legnagyobb részét lepároljuk A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük majd metüén-kloriddal extraháljuk sós vízzel mossuk szárítjuk szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk 5,2 g olajat kapunk amelyet szilícium-dioxidon kromatografálunk, eluálószerként ciklohexán/etüacetát 7:3 arányú keverékét használjuk NMR-spektrum (CDCI3), ppm: H a CC>2CH2CH3-csoportokból: 1,25 (t) és 1,28 (t) , 4,12 (q) és 4,23 (q) H az NH2-csoportból: 2,04 (s) H a pentán 2-es helyzetű CH2 csoportjából: 2,80 (s) H a pentán 3-as helyzetű szubsztituált metüéncsoportjából: 4,99 és 4,95 H a pentán 4-es és 5-ös helyzetű CH2 csoportjaiból: 2,28 (m) és 2,45 (m). C lépés 2-Anűno-4-metilén-heptán-disav 945 mg, 8 lépésben előállított trietü-l-amino-3- metüén-l,l,5-pentán-trikarboxüát 10 cm3 etanoüal készített oldatához cseppenként hozzáadunk 9,9 cm3 normál nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk A maradékot 10 cm3 vízzel felvesszük és hozzáadunk 2 cm3 tiszta ecetsavat. Ezután a reakcióelegyet 80 °C-on 2 órán át kevertetjük majd szárazra pároljuk 830 mg terméket kapunk, amelyet Dowex 50 W x 8 gyantán tisztítunk eluálószerként vizet, majd 1,4 n ammóniát használunk Ezután 290 mg maradékot cellulózra viszünk (eluálószerként metanol/víz 9 : 1 arányú keverékét használva) és így 160 mg kívánt terméket kapunk NMR-spektrum (D2O), ppm: H a heptán-disav 2-helyzetű CH csoportjából: 3,89 (dd, J - 4 és 10) H a heptán-disav 3-helyzetű CH2 csoportjából: 2,51 (dd), 2,77 (dd) H a heptán-disav 4-helyzetű szubsztituált metiléncsoportjából: 5,00 és 5,02 H a heptán-disav 5- és 6-helyzetű CH2 csoportjából: 2,3 és 2,5. 2. példa 2-(L-Alanil-amino)-4-metilén-heptán-disav A lépés Trietil-1-[[N-(t-butoxi-karbonil)-L-aJanil]amino) ]-3-metilén-l, 1,5-pentán-trikarboxilát 945 mg 1 példa B lépésében előállított termék 30 cm3 dimetoxi-etán és 621 mg Boc-L-alanin keverékét 0 °C-ra hűtjük és kis részletekben 10 perc alatt hozzáadunk 678 mg diciklohexü-karbodiimidet. A reakcióelegyet 0° C-on kevertetjük 16 órán keresztül. Ezután szűrjük majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluálószerként ciklohexán/etü-acetát 7:3 arányú keverékét használjuk 1,3 g kívánt terméket kapunk [alfajD - - 22° ± 2° c - 0,7 % CH2CI2 NMR-spektrum (CDCI3), ppm: H a CO2CH2CH3 csoportjaiból: 1,25 (t)-l,26 (t), 4,05-4,35 H az izobutü-csoportok CH3 csoportjaiból: 1,45 (s) H az L-alanü-csoport CH csoportjából: 4,05-4,35 H az L-alanü-csoport CH3 csoportjából: 1,35 (d) H a pentán 2-helyzetű CH2 csoportjából: 3,12 H a pentán 3-helyzetű szubsztituált metinélcsoportjából: 4,77 és 4,86 H a pentán 4- és 5-helyzetű CH2 csoportjából: 2,23-2,40. B lépés 2-(L-Alanil-amino)~4-metilén-heptán-disav 580 mg A lépésben készített termék 5 cm3 etanollal készített oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
