202471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pimelinsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 471 B 2 zelésénél hasznosíthatók, egyrészt nem specifikus elváltozások esetén (többek között rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, haemolyticus anaemia, autoimmun leukopemia), másrészt specifikus szervelváltozások esetén (thyroiditis, Basedow-kór, Addison-kór, sclerosis multiplex, pemphigus, haemorrhagiás rectocolitis, bizonyos naphropathiák és mások). E gyógyszerek egyaránt használhatók hemopathiák, rák, AIDS, vírus- és mikroba-fertőzés (különösen idült és visszatérő) esetben; a szájüreg betegségeiben és így tovább. Adjuváns therapiát alkothat antivirális kezelés, bakteriális csírák és élesztőgombák (Candida albicans...) elleni kezelés vagy rák elleni kemoterápia esetében. Egyformán használhatók különféle másodlagos szerzett immunhiányok kezelésében, amelyek igen változatos hatások során észlelhetők: többek között anyagcsere-zavarok, iatrogén eredetű (kortikoidok, ionizáló sugárzás...) és kiterjedt égéseknél megfigyelt immunhiányok során. Az általános adag - amely függ az alkalmazott készítménytől, a betegtől és a behatástól - napi 0,05 mgtól 50 mg-ig terjedhet. Orális alkalmazás során, emberben például a 8. példa vegyülete napi 0,5 mg-tól 50 mg-ig adható többek között bakteriális, vírus- vagy gombás fertőzések megelőzésére vagy kezelésére, ill. különböző eredetű tumorok kezelésére. A találmány szerint előállított gyógyszerek bakteriális hatások kezelésére antibiotikumként is használhatók. A találmány szerint előnyben részesített gyógyszerek között megemlíthetjük azokat, amelyek hatóanyagként a 6., 9., 13., 15. és 16. példa termékeit tartalmazzák Továbbá szintén megállapítást nyert, hogy különösen érdekes eredmények nyerhetők az (I) általános képletű vegyületek és gamma-interferon együttes alkalmazásával TNF és IL-1 típusú monokinek monocitákban való termelése végett. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetüeg megfelelő sóik hatóanyagként felhasználhatók gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sói tehát gyógyászati készítmények előállítására használhatók, amely készítményeket az emésztőcsatornán vagy parenterálisan adagoljuk Ezek a gyógyászati készítmények lehetnek például szilárd vagy folyékony halmazállapotúak és előfordulhatnak bármely, embergyógyászatban használatos formában, így lehetnek egyszerű vagy drazsé formájú tabletták zselék granulátumok kúpok, injektálható készítmények és ezeket a szokásos módszerekkel állítjuk elő. Az egy vagy több hatóanyagot a gyógyászatilag szokásos vivőanyagokkal keverjük össze. Ilyenek például: a talkum, a gumiarábikum, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, a kakaóvaj, a vizes vagy nemvizes vivőanyagok az állati vagy növényi eredetű zsírok paraffin-származékok a glikolok, különféle nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerek a tartósítószerek A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására úgy hajtjuk végre, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol U jelentése a fenti, alki és alk2 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, X jelentése R csoport vagy egy -C02alk3 csoport, ahol alk3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, acü jelentése 1-8 szénatomos alkanoücsoport, egy (Hl) általános képletű alkán-szulfonü-halogeniddel vagy aromás szulfonü-halogeniddel reagáltatjuk a (Hl) képletben «1k4 jelentése 1-6 szénatomos alkücsoport vagy 6- 14 szénatomos arilcsoport, majd redukáljuk és a kapott (IV) általános képletű vegyület- amincsoportjárói eltávolítjuk a védőcsoportot és- amikor X jelentése C02fdk3 csoport, dekarboxilezzük, és kívánt esetben az y helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület- szabad aminocsoportjaiból az y jelenléténél megadott aminosawal vagy dipeptiddel, amelynek aminocsoportja védve van, amidot képezünk, majd az említett védett aminocsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyület észtercsoportját hidrolizáljuk és kívánt esetben- kettős kötését redukáljuk és/vagy- karboxilcsoportjaiból sót képzünk és/vagy- aminocsoportjaiból savval sót képzünk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módjánál úgy járunk el, hogy- alkánszulfonil- vagy arü-szulfonil-halogenidként metánszulfonU-kloridot használunk, kondenzálószer, például piridin jelenlétében, vagy semleges oldószerben, például metUén-kloridban bázis, például trietil-amin jelenlétében,- redukálószerként fémet használunk, például cinket nátrium-jodid jelenlétében bázikus oldószerben,- az aminocsoport védőcsoportjának eltávolítását előnyösen híg ásványi savval, például híg sósavval végezzük, vagy szerves sawl, például trifluor-ecetsavval benzü-alkoholban acetü-klorid jelenlétében,- az észtercsoportok hidrolízisét előnyösen elszappanosítással végezzük szervetlen bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid segítségével, majd adott esetben ezt követő savas gyantával végzett kezeléssel. Amikor X jelentése -CC>2alk3 csoport, az észtercsoport hidrolízisét dekarboxüezés is követi, amelyet előnyösen szerves savval végzünk, például ecetsavval. Ezt a reakciót szervetlen savval is elvégezhetjük, például 12 n sósavval melegítéssel oldószerben, például etanolban. A hidrolízist elvégezhetjük a savas-gyantás kezelés során is. A dekarboxüezést a Krapcho-eljárással vagy Keinan és Eren (J. Org. Chem. 57,3165- 3169 [1986] eljárásával is végezhetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
