202471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pimelinsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 471 B 2 juk. 136 g kívánt terméket kapunk. [alfa]D - -21® ± 1° (c - 0,5% H2O) NMR-spektrum (D2O), ppm: lánc CH3-ja: 0,90 (CH2)n és CH2 C02Na aban: 1,29 CH3-CH: 1,39 Na02C-CH2-CH2-CH2-CH2:l , , , „ CH2 lánc C-O bétában: J ’ 1,9 Na02-CH2, C-O-CH2CH2-CH, C=0-CH2-(CH2)n: 1,9-2,4 (6) képletű csoport: 4,33 a többi N-CH-C-O:4,10 és 4,20. 16. példa 6- [(4-hidroxi- l,4-dioxo-butil)-aminoJ-3-heptén-disav A lépés 7- Etil-, l-metil-6-[(1,4-dioxo~4-etoxi-biail)-aminoJ-3- heptén-dioát 583 mg 5. példa D lépésében előállított l-metfl-7- etü-6-amino-3-heptén-dioátot 50 cm3 metilén-kloridban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 338 g trietilamint. Az oldatot 5 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 483 mg etil-4-klór-4-oxo-butirátot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérslékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 25 cm3 vizet és 1 cm3 2 n sósavat, majd metüén-kloriddal extraháljuk, sós vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, végül szárítjuk és az oldószereket lepároljuk. A maradékot szüícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etü-acetát 1 : 1 arányú keverékét használjuk. 250 mg kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (CDCI3,250 MHz), ppm: etüénes H: 5,43-5,64 H3CO2C H-ja: 3,69 CH2CH-CH H-ja: 3,06 C02Et H-ja. 1,26 és 1,28,4,10-4,25 CH2 H-ja: 2,4-2,7 B lépés 6-[(4-Hidroxi-l,4-dioxo-butil)-amino]-3-heptén-disav 500 mg A lépésben előállított terméket 10 cm3 etanolban oldunk és hozzáadunk 4,66 cm3 normál nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután Amberlyst 15 gyantán kezeljük pH - 6 eléréséig, majd szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 30 cm3 vízzel felvesszük, szűrjük és liofüizáljuk. 470 mg kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (D20,250 MHz), ppm: etilénes H: 5,50 és 5,65 -CH-NH H-ja: 4,23 HO2C-CH2:3,02 CH2-CH-CH2:2,35-2,6 17. példa 6-[[N-(l-Oxo-oktadecil)-gamma-D-glutamil]amino]-3-heptén-disav (nátriumsó) A lépés Dietil-6-[[N-( 1 -Oxo-oktadecil)-gamma-D-g!utamil]-amino]-3-heptén-dioát 1,28 g 4-(N-l-oxo-oktadecil)-glutaminsav dioxántetrahidrofurán 3 :1 arányú keverékével készített oldatát 14 °C-ra hűtjük, majd 5 perc alatt hozzáadunk 0,86 cm3 trietilamint és 0,43 cm3 izobutü-klór-formiátot. Az elegyet 35 percig 14 °C-on kevertetjük, majd hozzáadjuk 647,8 mg az 5. példa D lépése szerint előállított l-metü-7-etü-6-amino-3-heptén-dioát 15 cm3 tetrahidrofuránnak készített oldatát. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/metanol 98:2 arányú keverékét alkalmazzuk és így 980 mg nyers terméket kapunk, amelyet 3 cm3 metüén-kloridban oldunk, hozzáadunk 1 cm3 izopropü-étert és 16 órán keresztül 5 °C-on hagyjuk kristályosodni az anyagot. Ezután a csapadékot elválasztjuk és csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten szárítjuk. 840 mg kívánt terméket kapunk. [alfa]D - +8° ± 1° (c - 1% piridin) NMR-spektrum (CDCL3 250 MHz), ppm: CH3-(CH2)n: 0,88 OEt (CH2)n és CH3-ja: közel 1,25 CH2-C= és CH2C=0:2,1-2,6 OMe: 3,68 és 3,74 C02Et CH2-je: 4,20 N-CH-C-O:4,62 etilének: 5,45-5,65 NH-C-O:6,56,6,76 B lépés 6-[[N-( 1-Oxo-oktadecil)- gamma-D-glutamil]amino]-3-heptén-disav (nátriumsó) 400 mg A lépésben előállított terméket 10 cm3 etanolban szuszpendálunk, majd 0 °C-on hozzáadunk 2,1 cm3 normál nátrium-hidroxidot. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson besűrítjük, a maradékot 10 cm3 vízzel felvesszük, szűrjük és liofüizáljuk. 370 mg kívánt terméket kapunk. [alfajD - -13° ± 1° (c = 1% H2O) NMR-spektrum (D2O, 300 MHz), ppm: CH-Ofe-CONa: 2,93 etüénes CH: 5,43-5,67 CH2:1,8-2,6 CH-CH: 4,18 CH3:0,86 18. példa 6- [gamma-D-Glutamil)-amino]-3-heptén-disav A lépés 7- Etil-, l-metil-6[(N-trifluor-acetil-gamma-D- glutamil)-amino]-3-heptén-dioát 554 mg N-trifluor-acetü glutaminsav 30 cm3 dimetoxi-etánnal készített oldatát 15 perc alatt hozzáadjuk 427 mg 5. példa D lépésében előállított termékhez. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, 10 perc alatt hozzáadjuk 475 mg diciklohexü-karbodiimid 10 cm3 dimetoxi-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
