202471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pimelinsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 471 B 2 A találmány tárgya eljárás új amino-primelinsavszármazékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 2566 410 számú francia szabadalmi leírásból ismeretesek bizonyos diamino-pimelinsav-származékok, amelyek baktériumellenes hatást mutatnak. Felismertük, hogy bizonyos amino-pimelinsavszármazékoknak a baktériumellenes hatáson kívül az immunrendszerre gyakorolt hatásuk is van, és a szervezet ellenálló képességét jelentősen javítják. Ezeket a vegyületeket az (I) általános képlettel ábrázolhatjuk. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű amino-pimelinsav-származékok, valamint szerves és szervetlen savakkal vagy bázisokkal alkotott sóik és 1-6 szénatomos alkil-észtereik előállítására - a képletben U jelentése (1) általános képletű csoport, ahol a szaggatott vonalak azt jelentik, hogy a csoport tartalmazhat egy cisz vagy transz konfigurációjú kettős kötést és a jelentése hidrogénatom vagy metiléncsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy egy a- vagy ómega-helyzetű karboxilcsoporttal kapcsolódó aminosavcsoport az alábbiak közül: Gly, Alá, Val, Be, Leu, Asp, Glu, Lys, vagy Ala-Glu dipeptid, ahol az aminocsoport adott esetben 2- 20 szénatomos alkanoücsoporttal vagy egy 2-5 szénatomos a, a)-dikarbonsavból képzett alkanoücsoporttal adlezve lehet, R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú telített alkücsoport, azzal a feltétellel, hogy ha Y jelentése hidrogénatom, alanincsoport (vagy prolincsoport) és a jelentése hidrogénatom, akkor U tartalmaz egy kettős kötést. U jelenthet (la), (lb), (le), (ld), (le), (lf) vagy (lg) képletű csoportot. Amikor R jelentése alkücsoport, előnyösen metü-, etü-, propü, izopropü- vagy butücsoportot jelent. Amikor R jelentése egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkücsoport, akkor ezen előnyösen egy vagy több fluor- vagy klóratommal szubsztituált alkücsoportot értünk, például CH2, CH2F, CHI2, CH2CI csoport. Az (I) általános képletben, valamint a továbbiakban az aminosavak lehetnek D vagy L formájúak. A továbbiakban elfogadjuk, hogy az a-aminosavak jele D vagy L konfigurációjú aminosavat jelöl. Például az Alá jelentése D vagy L formájú alanin. Az acüezéshez használt telített alifás sav 2-20 szénatomos, előnyösen 12-20 szénatomos. Példaként megemlítjük a sztearinsavat, palmitinsavat, laurilsavat, kaprilsavat, mirisztinsavat, az a- vagy gamma-linolénsavat, a linolsavat, az eikozánsavat vagy a brasszidinsavat. Szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sók közül példaként megemlítjük a következő savakkal képzett sókat: sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, valamint az alkánszulfonsavak, például a metán- vagy az etánszulfonsav, az aril-szulfonsavak, például a benzolszulfonsav vagy a para-toluolszulfonsav, valamint bizonyos arü-karbonsavak. A találmány szerint előállított származékokból szerves vagy szervetlen bázisokkal is lehet sót képezni. A szervetlen bázisok közül példaként megemlíthetjük az alkálifém- vagy az alkáliföldfém-hidroxidokat, így a nátrium-hidroxidot, a kálium-hidroxidot, a lítiumhidroxidot, a kalcium-hidroxidot, a magnézium-hidroxidot és az ammónium-hidroxidot. Szerves bázisok közül megemlítjük a szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkü-aminokat, mint amüyen például a trimetü-amin, a metü-amin, a propü-amin, az N,N-dimetüetanol-amin vagy a trisz(hidroxi-metü)-metü-amin. A bázisok közül megemlíthetjük még a bázikus aminosavakat is, például a lizint vagy az arginint, vagy egyéb bázisokat, például a glükóz-amint vagy a prokaint. A találmány szerint előáüított vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol U jelentése (lb) vagy (le) képletű csoport. Az előnyös vegyületek közé tartoznak ezeknek a vegyületeknek az 1-6 szénatomos alkoholokkal alkotott észterei, szerves vagy szervetlen savakkal vagy bázisokkal alkotott sói is. Ugyancsak előnyös vegyületek azok, amelyek képletében Y jelentése alaninból, lizinből vagy alfa- vagy gamma-glutaminsavból keletkezett csoport, és különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol Y jelentése alaninból vagy lizinből képzett csoport. A találmány szerinti eljárással előnyösen állítunk elő olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom vagy metücsoport, vagy CHF2 csoport. A találmány szerint előáüított vegyületek közül a legelőnyösebb vegyületek azok, amelyeket a példákban, és különösen a 6., 9., a 13., a 15. és a 16. példában áüítunk elő. A találmány szerint előáüított vegyületeknek rendkívül érdekes farmakológiai tulajdonságaik varrnak, nevezetesen kitűnő immunmoduláló képességgel rendelkeznek, például az emberi monociták aktiválásával és monokinek termelésével, mint amüyen a TNF (Tumor nekrózis faktor) és az ÜLI (Interleukin 1). Ezeket a tulajdonságokat a vegyületek önmagukban is mutatják. Még kifejezettebb azonban ez a hatásuk gamma-interferon jelenlétében. A vegyületeknek továbbá antibakteriális hatásuk is van. Ezeket a tulajdonságokat a kísérleti részben ülusztráljuk. A találmány szerint előáüított vegyületek és sóik az említett tulajdonságaik révén jól használhatók gyógyszer-hatóanyagként. A találmány szerint előáüított gyógyszerek többek között autoimmun betegségek ke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
