202404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipiridamolt, vagy mopidamolt és O-acetil-szalicilsavat, illetve ezek sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202404 B 2 hető. Ha kiváltképpen súlyt fektetünk arra, hogy a pirimidopirimidin-vérszint egyenletesen magas legyen, akkor előnyösen pirimidopirimidin-pirulákból indulunk ki, amelyek lehetővé teszik ennek a hatóanyagnak idő- és pH-szabályozott leadását, és ezeket az O- acetil-szalicilsavval együtt a megfelelő gyógyszerformákká feldolgozzuk. Ebben az esetben előnyös lehet, ha az O-acetil-szalicilsav présdarabjait filmréteggel megfelelően bevonva állítjuk elő, és ezeket a pirimidopirimidin-pirulákkal kombináljuk. Ha az O-acetil-szalicilsav időben korábbi leadását akarjuk elérni, akkor a pirimidopirimidin-pirulákat ennek a hatóanyagnak a leadását késleltető réteggel és az O-acetil-szal icilsavat tartalmazó magokat a gyomomedvben oldódó réteggel vonhatjuk be. A hatóanyagot szabályozva leadó dipiridamol-pirulák esetében kiváltképpen előnyös, ha olyanokat alkalmazunk, amelyeket a DE-A-3 000 979 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett összetételekkel állítunk elő. Ezek a pirulák olyan bevonattal rendelkeznek, amely dialízis-membránként hat, és a savakkal kapcsolt dipiridamol hatóanyagot a gyomorbél traktusban szabályozott módon, késleltetve adja le. A pirulák felépítése és összetétele lehetővé teszi, hogy az oldott dipiridamolt sói alakjában tegyék szabaddá. Az ily módon előállított késleltetett pirulák a dipiridamol tökéletes felszívódását eredményezik a gyomor-bél traktusból. így 8-10 órán át egyenletes vérszintet érünk el, a vérszint-csúcsértékek elkerülésével, mely utóbiak a kereskedelemben kapható dipiridamol-acetil-szalicilsav-formáknál [például az FRB-2 368 272 számú francia szabadalmi leírás szerintieknél) gyakran fellépnek. A francia szabadalmi leírás szerinti formáknál megfigyelt vérszint-csúcsértékek arra utalnak, hogy a dipiridamol csak részben és individuálisan különböző mértékekben szívódik fel. A vérszint-értékek bizonyos pácienseknél rövid idő után a hatásos tartomány alá esnek, illetve ezeket el sem érik (egy úgynevezett „non-absorber” esetében). Az O-acetil-szalicilsav ezzel ellentétben minden páciensnél eléri farmakológiai hatásosságát. A találmány tárgya tehát előnyösen olyan gyógyszerkészítmény - formák előállítása képezi, amelyek egy fiziológiásán elviselhető savval kapcsolt dipiridamolból és/vagy mopidamolból állnak, ahol 1 mól dipiridamolra vagy mopidamolra legalább 1 egyenérték sav jut, a készítmények bevonattal vannak ellátva, amely 50-100%-ban savban oldhatatlan, a bélnedvben oldódó lakkból és 50-0% gyomor- és bélnedvben oldódó lakkból áll, emellett ez a komponens granulátumok vagy pirulák alakjában van jelen, továbbá az O-acetil-szalicilsav komponensből, amely előnyösen egy gyomomedvben oldódó bevonattal van ellátva és előnyösen mint drazsé vagy filmtabletta van jelen, emellett a fenti két komponens tömegaránya legalább 4,5. Míg a DE-A-3 515 874 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerinti előnyös formákban a pirimidopirimidin tömegaránya az O-acetil-szalicilsavhoz 0,6—1,5 (ezt meghaladó arányok példákban nincsenek leírva), addig a találmány esetében ezek a tömegarányok 4,5 felett, előnyösen 8 és 100 között vannak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény-formák 10-675 mg dipiridamolt és/vagy mopidamolt és 1-150 mg O-acetil-szalicilsavat tartalmaznak. A dipiridamolra és mopidamolra előnyös formák 75-400 mg, kiváltképpen előnyös formák 75-200 mg ilyen hatóanyagot tartalmaznak 5-80, mg, illetve 5-40 mg O-acetil-szalicilsav mellett. Általában 2-3 ilyen dózisegységet adunk be naponta, ettől a dózistól azonban az eset súlyossága szerint felfelé és lefelé eltérhetünk. Az alkalmazandó dózis természetesen még más faktoroktól is függ, például a kezelendő beteg korától, súlyától, általános egészségi állapotától és a betegség szimptómáinak súlyosságától. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény-formák adott esetben még más szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokat is tartalmaznak, és ezeket a szokásos eljárásokkal állítjuk elő. A szokásos hordozó- és/vagy segédanyagok például a burgonya-, kukorica- vagy búzakeményítő, cellulóz, cellulóz-származékok, szilícium-dioxid, különféle cukrok mint drazsírozó cukrok és/vagy keményítőszirup, zselatin, gumiarábikum, polivinilpirrolidon, szintétikus cellulóz-észterek, felületaktív anyagok, lágyítók és/vagy pigmentek és hasonló adalékanyagok, amelyeket tabletták és magok előállításához használunk, így sikosító anyagok, például magnézium-sztearát. A találmány szerinti dipiridamol-granulátumok előállításához a dipiridamolt például egy fogyasztható szerves savval, így fumársavval, borkősavval, citromsavval, borostyánkősavval, almasavval és kötőanyagokkal és/vagy rögzítőszerekkel, így például polivinilpirrolidonnal keverjük, sikosító anyagot, például megnézium-sztearátot adunk hozzá, majd a keveréket például hengeres gyúrógépen (pilírozógép) átengedjük és granulátumokká feltörjük, például szárazon granuláló készüléket és utána kapcsolt szitaberendezést alkalmazva. A dipiridamol-pirulák előállítását előnyösen kiindulási magok felhasználásával végezzük, amelyek előnyösen egy fogyasztható szerves savból, például legömbölyített borkősav-kristályokból állnak (a kiindulási magok átmérője 0,5-0,9 mm). Ezekre a magokra egy üstben a dipiridamolnak egy alkohollal vagy alkohol/víz keverékkel és egy kötőanyaggal, például polivinilpirrolidonnal készített szuszpenzióját addig permetezzük, amíg a képződött hatóanyag-pirulák az előírt mennyiségű dipiridamolt tartalmazzák (ekkor a pirulák átmérője 0,9-1,5 mm). Ezeket a pirulákat - amennyiben késleltetett hatóanyagleadást akarunk elérni - bevonjuk egy lakkal, amely 50- 100%, savban oldhatatlan, bélnedvben oldódó lakkból és 50-0%, gyomor- és bélnedvben oldódó lakkból áll. Alkalmasnak bizonyult egy metakrilsav/metakrilsav-észter kopolimerekből (Eudragit SR) és hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalátból (HP 55R) álló lakk, amelyhez még lágyítókat és töltőanyagokat, például talkumot adhatunk. Bélnedvben oldódó lakk-komponensek lehetnek még a cellulóz-acetát-ftalát, etil-cellulóz-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-szukcinát, cellulóz-acetát-szukcinát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-hexahidro-ftalát, cellulóz-acetáthexahidro-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-trimellitát, metakrilsav/metakrilsav-észter keverékpolimerizátum (savszám: 300-330, Eudragit LR) vagy ezen anyagok keverékei. Bél- és gyomomedvben oldhatatlan lakkok mint keverék-komponensek az akrilát-, illetve metakrilát-alapú lakkok (Eudragit retard SR és Eudragit 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
