202404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipiridamolt, vagy mopidamolt és O-acetil-szalicilsavat, illetve ezek sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202404 B 2 retard LR) legfeljebb 14 tömeg% etil-cellulózzal együtt is. Dipiridamol- (és/vagy mopidamol-) pirulákat úgy is előállíthatunk, hogy a dipiridamol (és/vagy mopidamol) és egy fogyasztható szerves sav (pl. fumársav) porkeverékét, továbbá a kötőanyagot és adott esetben más segédanyagokat extruderba (például dupla csigás extruderba) vezetjük, a keverékhez adunk még egy szerves oldószert, és a masszát átkeverjük. A megnedvesített masszát spagettik alakjában kinyomjuk, amelyeket gyorsan forgó lemezen, nagymértékben tömörített pirulákká gömbölyítünk. A pirulákat ezután szárítjuk, és adott esetben egy fentiekben ismertetett késleltető hatású lakkal bevonjuk. Az O-acetil-szalicilsavat alkalmazhatjuk préselt magok formájában, - amelyeket izoláló fedőréteggel vonunk be - vagy filmtabletták alakjában. Az idomdarabokat O-acetil-szalicilsavból állítjuk elő, sikosítószerek, hordozó- és/vagy hígítószerek, így például könnyen ömlő laktóz, mikdokristályos cellulóz, szárított kukoricakeményítő, alumínium- vagy magnézium-sztearát hozzáadásával. Az idomdarabok előállítását egy megfelelő granulátum préselésével ismert módon végezzük. A magokat - adott esetben több műveletben - bevonjuk egy drazsé-szuszpenzióval, amely például cukrokból (például szacharózból), gumiarábikumból, talkumból és hasonló anyagokból áll. Egy tipikus háromrétegű tablettát például úgy állítunk elő, hogy egy pirimidopirimidin-granulátumot, egy O-acetil-szalicilsav-granulátumot és egy elválasztó granulátumot, amely például laktózból, mikrokristályos cellulózból és polivinilpirrolidinból van felépítve és egy sikosító anyagot tartalmaz, 3 adagolótölcsérrel és 3 préshellyel ellátott speciális tablettaprésen úgy préselünk idomdarabokká, hogy a semleges elválasztó réteg a két préselt hatóanyag között foglal helyet. A találmány szerinti kombinációt mint trombózis elleni, a vérlemezkék aggregációját és a metasztázishatást gátló szert embereknél és állatoknál alkalmazzuk; a kombináció megakadályozza vénás és artériás vérrögök képződését és megmaradását, és ezzel megakadályozza az átmeneti isémiás rohamokat, és szívinfarktus és szélütés elkerüléséhez megelőző befolyást gyakorol. A kombináció igen alkalmas trombusok képződésének és megmaradásának megakadályozására, fennálló érelmeszesedésnél vagy műtéti beavatkozások után vagy más, trombózisra hajlamos állapotoknál. A kombináció alkalmazásánál azonban az egyes komponesek tipikus tulajdonságai is érvényesülnek, például a szívizom jobb oxigénellátásban és gyulladásos folyamatok gátlásában, továbbá a fájdalom csökkentésében. In vivo kísérlet patkányokon A kísérleti állatok FW 49 patkányok, amelyek testtömege 60-80 g. A trombózis elleni hatás vizsgálatához a kísérlet megkezdése előtt a patkányoknak a találmány szerinti egyidejű orális alkalmazással beadtunk 5 mg/kg dipiridamolt és 0,05 mg/kg O-acetil-szalicilsavat (a dipiridamol tömegaránya az O-acetil-szalicilsavhoz tehát 100 volt) és összehasonlításképpen a 85 108 761.9 számú európai szabadalmi bejelentés szerint, időben eltolva, orálisan beadtunk az állatoknak 5 mg/kg dipiridamolt és 5 mg/kg O-acetil-szalicilsavat. A trombózis elleni hatást úgy vizsgáltuk, hogy a mesenterium (bélfodor) erein megfelelő ingerrel trombusképződést idéztünk elő, és a trombusok nagyságának időbeli viselkedését megfigyeltük. Minden esetben öt állatból álló csoportokat alkalmaztunk. Egy standard inger olyan nagyságú trombust eredményezett, amely az ér átmérőjének 80%-át elzárta. Az anyagok találmány szerinti, egyidejű orális beadása és a trombus előidézése, illetve a mérések tulajdonképpeni elvégzése között 1 óra intervallum volt. Az anyagok időben eltolt orális beadását a fenti európai bejelentés alapján úgy végeztük, hogy először a dipiridamolt adtuk be, 90 perccel az O-acetilszalicilsav beadása előtt, és ez utóbbit 60 perccel a trombusképzés és a kezdeti mérések előtt; vagyis más szavakkal, a dipiridamolt 150 perccel, az O- acetil-szalicilsavat 60 perccel a kísérlet megkezdése előtt adtuk be. A kísérlet elvégzéséhez az állatokat kb. 60 mg/kg nembutallal i.p. narkotizáltuk, hasukat felnyitottuk és a mesenterium egy részét kifelé luxáltuk és a mérések lefolyása alatt fiziológiás, megmelegített tápoldattal mostuk. Intravitális mikroszkópos megfigyelés mellett a mesenterium egy külső érfalára platinaelektródát helyeztünk. Egy ellenelektródát a mesenterium alá toltunk. Az alkalmazott egyenfeszültség (150 V) és az áramerősség (1,5 mA) közötti fix kombináció, előre meghatározott hosszúságú (100 ms) impulzussal körülbelül 300 pm átmérőjű vénánál reprodukálhatóan képez trombust, amely általában az ér átmérőjének 80%-át elzárja. A trombus nagyságát előbb 10 másodpercenként, majd később 30 másodpercenként mértük 20 percig az ér ingerlését követően, és mint trombusnagyságot (az ér falára merőlegesen) adtuk meg az ér belső átmérőjének százalékában. A 20 perc megfigyelési idő alatt a mindenkori kontrollcsoportnál, amely csak a mindenkori oldószerrel, illetve hordozóanyaggal orálisan kezelt állatokból állt, körülbelül 85%-os, stabil trombusnagyságot figyeltünk meg lásd 7. ábra, N=68 kontrolimérés; középértékek minden időponthoz a standard eltérés [± SD] megadásával). Az akutt fellépő érelzáródásokat, így például szívinfarktusnál vagy szélütésnél, általában az érfal egy fennálló sérülésén vagy kóros elváltozásán gyorsan képződött trombus okozza. A trombusképződést gátló orv osi kezeléstől azt várjuk, hogy a képződött trombus az ér átmérőjének a kontrollcsoportban elért 85%-os nagyságát ne érje el. Csak így akadályozható meg, hogy egy trombus nem gátolt képződése miatt a véráramlás megszűnjék, ami az ezt követő isémiás károsodások miatt általában súlyos következényeket von maga után (például szívinfarktust, szélütést). Az orvosi kezelés egy olyan anyaggal vagy anyagkombinációval, amelynek hatása csak annyi, hogy a trombust gyorsan feloldja, általában lehetővé teszi trombus képződését a kontrollcsoportéval hasonló nagyságig, ezt azonban az elkövetkező vizsgálati időtartam alatt lényegesen csökkenti, vagyis ez azt jelenti, hogy ezáltal a véráramlás kezdeti leállását nem akadályozza meg. Az 1. és 2. ábra a trombus nagyságának időbeli alakulását szemlélteti elektromos trombusképzés után, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
