202404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipiridamolt, vagy mopidamolt és O-acetil-szalicilsavat, illetve ezek sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202404 B 2 A találmány tárgyát eljárás képezi gyógyszerkombinációk előállítására, amelyek dipiridamolt vagy mopidamolt és O-acetil-szalicilsavat, illetve ezek sóit tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a trombusképződést gátolják. A O-acetil-szalicilsavról ismeretes, hogy emberi vérlemezkék aggregációját gátló anyag [Br. J. Clin. Pharmac. 7, 283 (1979)]. Ismertették, hogy az O- acetil-szalicilsav gátolja a ciklooxigenáz enzimet a vérlemezkékben, és ezzel az aggregációt elősegítő tromboxán A2 bioszintézisét is gátolja. Növekvő adagolással az O-acetil-szalicilsav trombózis elleni hatása ugyan növekszik, de egyidejűleg növekszik az érfalak ciklooxigenázára gyakorolt gátló hatás is, ami közvetve negatívan befolyásolja az aggregációt gátló prosztaciklin szintézisét. Ajánlatos lehetőleg minél kisebb acetil-szalicilsav dóztisokat alkalmazni [Lancet, III. 1213 (1979)]; Prostaglandins and Medicine 4, 439 (1980)]. Másrészt viszont ajánlatos nagyobb dózisokat használni [Prostaglandins, Leukotriens and Medicin 12, 235 (1983)], mivel növekvő adagolás az acetil-szalicilsav trombózis elleni hatását még akkor is növeli, amikor a prosztaciklin- és tromboxánbioszintézist már gátolja. A 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidint (dipiridamol) és a 2,6-bisz(dietanol-amino)-8- piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidint (mopidamol) klinikailag egyebek között mint trombózis elleni és aggregáció elleni, továbbá a mopidamolt még mint metasztázisokat gátló hatóanyagokat alkalmazzák. Az FR-B2 368 272 számú francia szabadalmi leírás ismerteti a dipiridamol és az O-acetil-szalicilsav kombinációját, főképpen 4:1-1:4 tömegarányban, amely az előidézett trombocita-aggregációra szinergetikus hatást fejt ki. Mivel ez a két komponens egymással kémiailag összeférhetetlen, azt javasolták, hogy ezeket térbelileg válasszák el, például úgynevezett rétegtabletták vagy rétegezett magú tabletták kialakításával. Ismeretes a Dr. Kari Thomae GmbH, Biberach/Riss cég AsasantinR nevű készítménye, amely 330 mg O-acetil-szalicilsavat és 75 mg dipiridamolt tartalmaz, és ismertté váltak más pirimidopirimidinek és acetil-szalicilsav más kombinációs lehetőségei is, 0,5 és ennél kisebb arányban [Fr-B-2 390 959 számú francia szabadalmi leírás]. A DE-A1-3 515 874 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás olyan kombinációs készítményeket ismertet, amelyek pirimidopirimidineket tartalmaznak, elsősorban dipiridamolt és/vagy mopidamolt és O-acetil-szalicilsavat vagy ezen anyagok sóit. Ezekben a készítményekben a pirimidopirimidin komponens aránya az O-acetil-szalicilsav komponenshez nagyobb mint 0,5, és először a pirimidopirimidin komponens szabadul fel (bioalkalmazásra). Ezt például úgy érik el, hogy olyan gyógyszerészeti hordozókat és segédanyagokat használnak, amelyek a két komponens időben lépcsőzetes felszabadítását biztosítják. A leírásban szereplő adatok szerint a gyógyhatás csak akkor érhető el, ha a relatív acetil-szalicilsav részt az időben egymást követő (szekvenciális, illetve konszekutív) beadásoknál úgy választják meg, hogy a pirimidopirimidin és a O-acetil-szalicilsav tömegaránya ne legyen kisebb mint 0,5. A pirimidopirimidin és az O-acetil-szalicilsav tömegaránya 0,5 és 30 között, előnyösen 0,6 és 3 között legyen. A pirimidopirimidin komponens és az O-acetil-szalicilsav komponens felszabadulása között 15 perc-2 óra, előnyösen 30-90 perc, még előnyösebben 40-70 perc időtartamnak kell eltelni. A leírás adatai szerint egy szuperadditív hatá következtében az egyes komponensek adagolása döntően csökkenthető, éspedig messze az alá a dózis alá, amely azonos hatás eléréséhez magának az acetil- szalicilsavnak vagy a pirimidopirimidinnek vagy acetil-szalicilsavnak és a pirimidopirimidinnek kombinált egyidejű beadásához szükséges lenne. Azt találtuk, hogy egy dipiridamolból és/vagy mopidamolból, illetve ezek fiziológiásán elviselhető sóiból és O-acetil-szalicilsavból, illetve ennek fiziológiásán elviselhető sóiból álló kombináció, amely a két komponenst 4,5-nél, előnyösen 5-nél nagyobb tömegarányban tartalmazza, és mindkét komponenst egyidejűleg a gyomor-bél traktusban szabadítja fel, jelentősen csökkenti, illetve gátolja a trombusképződést, és egyidejűleg gyorsabban felold egy már képződött trombust, mint ahogyan az természetes trombolízis esetében történne. Bizonyos esetekben - amelyek a trombusképződés okának függvényei - az is előnyös lehet, ha egy ilyen kombinációból először az O-acetil- szalicilsav, majd időben eltorlódva a pirimidopirimidin szabadul fel a gyomor-bél traktusban. Az időköz itt 15-90 perc. A pirimidopirimidin és az O-acetil-szalicilsav arányának a felső határértékéül elsősorban gyakorlati okokból a 100 szám tekinthető, a felső határ azonban a két komponens együttes hatásához nem tekinthető kritikusnak. A pirimidopirimidin-tartalmat például lenyelhető gyógyszerformáknál, így tablettáknál vagy drazséknál az korlátozza, hogy a pirimidopirimidin-tartalom további növelésével ezek a formák túlságosan voluminózusak lennének. A két komponens, a pirimidopirimidin és az O- acetil-szalicilsav jelen lehet keverék alakjában, amely insztant formák előállításához kiváltképpen alkalmas, emellett a két komponens megfelelő védőréteg felvitelével egymástól el van választva, és így a készítmény tároláskor stabil. Az O-acetil-szalicilsav - mint ismeretes -, nem mentes ecetsavnyomoktól, amelyek az acetil- szalicilsav bomlása révén tároláskor képződnek. A szabad ecetsav a dipiridamollal higroszkópos sók és dipiridanol-ecetsav-észter képződése közben reagál, amelyek a dipiridanol romlását idézik elő. Ezeket, a dipiridamolon végbemenő folyamatokat úgy lehet megakadályozni, hogy egyik vagy másik vagy mindkét komponenst elválasztó réteggel látjuk el. így például a dipiridamolt pirulák vagy granulátumok alakjában a gyomomedvben oldhatatlan, de a bélnedvben oldódó lakkal és/vagy az acetil-szalicilsavmagokat vagy -tablettákat az ecetsavat át nem engedő, a gyomomedvben gyorsan oldódó bevonattal látjuk el. Ugyanez vonatkozik a mopidamolra is. Úgy is eljárhatunk, hogy például külön-külön előállítunk egy dipiridamol-granulátumot, egy elválsztó-granulátumot és egy acetil-szalicilsav-granulátumot, és ezekből háromrétegű tablettákat préselünk. Egy pirimidopirimidin-granulátum azonban az O-acetilszalicilsavat tartalmazó, védőréteggel ellátott drazséval, illetve filmtablettával együtt kapszulába is tölt5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
