202403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kontrollált hatóanyag-leadású, azelasztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202403 B 2 1. Azelasztin megkötése fiziológiásán elviselhető kationcserélőkön. Ilyen kationcserélőket alkalmazhatunk például: akril- és metakrilgyanták kicserélhető protonokkal, savas csoportok: COO6, például Amberlite® IRP-64, polisztirolgyanták kicserélhető Na*-ionnal, savas csoportok: SOf, például Amberlite® IRP-69. Az ioncserélők savas ioncserélők. Az azelasztin és az ioncserélő maximális aránya 1:1, a minimális arány 1 tömegrész hatóanyagra 800 tömegrész ioncserélő gyanta. Előnyösen 1 tömegrész hatóanyagra 1-400 tömegrész ioncserélőt, különösen előnyösen 1-100 tömegrész ioncserélőt alkalmazunk. Az azelasztin megkötését úgy végezzük el, hogy az azelasztin oldatot egy oszlopban lévő ioncserélő szerkezeten átengedjük, vagy azelasztin oldatban szuszpendáljuk az ioncserélőt, keverés után leszűrjük és mossuk. A feltöltött ioncserélőt szárítjuk, legfeljebb 50 “C hőmérsékleten. A feltöltött ioncserélő részecskéket előnyösen még bevonattal látjuk el, amit például a 4 221 776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertettek. Az adalékos bevonattal való ellátás előnye az, hogy a hatóanyag szabaddá válását a bevonóanyag kiválasztásával megváltoztatjuk és befolyásolhatjuk. A bevonattal ellátott, és feltöltött ioncserélő részecskét 70 °C és legfeljebb 90 'C hőmérsékletű meleg levegővel szárítjuk. A feltöltött ioncserélő részecskéket kemény zselatinkapszulákba tölthetjük, vagy víz és sűrítőszer, ízanyag, stabilizálószer és konzerválószer segítségével szuszpenziós készítménnyé alakíthatjuk. 2. A hatóanyagrészecskék bevonása. Az azelasztint tartalmazó granulátum- vagy pellet-részecskéket vagy tablettákat különböző anyagokkal vonjuk be, emellett a bevonóanyagok keverékét is alkalmazhatjuk: hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát vagy -acetát-szukcinát; cellulóz-ftalát; karboxi-metil-cellulóz; metil-cellulóz-ftalát, metil-cellulóz-szukcinát, metil-ceilulózftalát-szukcinát, valamint metil-cellulóz-ftálsav-félészter; etil-cellulóz, valamint etil-cellulóz-szukcinát; etilkarboxi-etil-cellulóz; etakrilát-maieinsavanhidrid-kopolimer; sztirol-maleinsav-kopolimerizátum; 2-etil-hexil-akrilát-maleinsavanhidrid; karboxi-metil-etil-cellulóz-glicerin-monooktanoát; cellulóz-acetát-szukcinát; metakrilsav és metakrilsavészterek anionos polimerizátuma (Eudragit® L, Eudragit® S); akril- és metakrilsavészterek kopolimerizátuma, amely kis mennyiségű ammóniumcsoportot tartalmaz (Eudragit® RS), valamint akril- és metakrilsavészterek és trimetil-ammónium-metakrilátkopolimerek (Eudragit® RL), akrilsav etil- és metakrilsav-metilészterek 70:30 kopolimerizátuma (Eudragit® NE 30 D), akril-sav és metakrilsav, valamint ezek észtereinek kopolimerizátuma (a szabad karboxilcsoportok és az észtercsoportok aránya például 1:1) (Eudragit® L 30 D). A fenti anyagok ezen kívül a szokásos lágyítókat is tartalmazhatják (dibutil-szebakát, citrom- és borkősavészter, glicerin- és glicerinészter, ftálsavészter és hasonló anyagok), ezen kívül vízoldékony adalékanyagokat is tartalmazhat, mint poli(etilén-glikol)okat, poli(vinil-pirrolidon)-t, poii(vinil-pirrolidon) és poli(vinil-acetát) kopolimerizátumot, hidroxi- propilcellulőzt, hidroxi-propil-metil-cellulózt. A bevonathoz szilárd anyagok, mint talkum és/vagy magnéziumsztearát hozzáadása is lehetséges. A pellet-szemcsékbe, a granulátum-szemcsékbe vagy a tablettákba adalékanyagként szerves savakat (mint például citromsavat, borkősavat, maleinsavat, fumársavat, aszkorbinsavat) is bedolgozhatunk. A bevonatot úgy készítjük el, hogy a fenti anyagokat szerves oldószerben vagy vízben oldjuk vagy szuszpenziót készítünk, és ezt rápermetezzük, emellett a feldolgozás optimalizálása érdekében további segédanyagokat is alkalmazhatunk, mint például felületaktív anyagokat, pigmenteket. A permetezést drazsírozó üstben vagy perforált üstben vagy légszuszpenziós eljárással (Glatt-féle fluidágyas berendezésben WLSD5) végezzük. A bevonást koacervációs eljárással is végezhetjük, emellett ún. mikrokapszulákat alakítunk ki. A bevonatot a fenti anyagok vizes diszperziójának koagulálásával is előállíthatjuk, a hatóanyagot a diszperzióval keverjük és a vizet szárítással távolítjuk el. A bevonattal ellátott hatóanyagrészecskéket és a bevont granulátumokat tablettákká préselhetjük, a bevonattal ellátott pelleteket kemény zselatinkapszulákba töltjük. A hatóanyagrészecskék vagy granulátumok bevonásához több bevonóanyagot alkalmazunk általában, mint a pelleteknél, mivel az előbbiek felülete jóval nagyobb, mint a pelleteké. Egy tömegrész hatóanyagra 1-800 tömegrész be- . vonóanyagot alkalmazunk. Előnyös arány az, amikor ■ 1 tömegrész hatóanyagra 1-500 tömegrész bevonóanyagot alkalmazunk, különösen előnyös ha 1-200 ^ tőmegrész bevonóanyagot alklamzunk 1 tömegrész »s* hatóanyagra. A bevonóanyagot általában magasabb ■*&:. hőmérsékleten visszük fel, előnyösen levegőáramban. A bevezetett levegő hőmérséklete például 70-90 °C, c; a távozó levegő hőmérséklete legfeljebb 40 °C. 3. A préselt készítményeket, tablettákat, granulátumokat, amelyek azelasztint és egy vagy több ozmózisos hatású anyagot (mannitot, szorbitot), tartalmaznak, retardáló alkotórészt tartalmazó, szemipermeabilis hártyával vonjuk be, amely például 7CÉ-90 tömeg% cellulóz-acetátot, és 30-10 tömeg% hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmaz. Ozmózisos hatású anyagként számításba jöhetnek: szerves és szervetlen vegyületek vagy oldékony anyagok, amelyek a szemipermeabilis hártyán keresztül a külső folyadékkal szemben ozmózisnyomást hoznak létre. Ozmózisos hatású szerek vagy ozmózisos hatású vegyületek a magnézium-szulfát, magnézium-klorid, nátrium-klorid, lítium-klorid, kálium-szulfát, káliumhidrogén-foszfát, karbamid, szacharóz, és más hasonlók. Továbbá ozmózisos hatású szerek a 3 854 770 számú, a 4 077 407 számú és a 4 235 236 -számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. Szemipenmeabilis anyagokként, amelyek az ozmózishoz és a fordított ozmózishoz polimerekként alkalmazhatók például a következők: cellulóz-acetát, cellulóz-diacetát, cellulóz-triacetát, ß-glukan-acetät, cellulóz-acetát-etil-karbamát, szulfonát polisztirol, cellulóz-acetát-ftalát, cellulóz-acetátmetil-karbamát, cellulóz-acetát-szukcionát, cellulózacetát-dimetil-amino-acetát, cellulóz-acetát-klór-acetát, cellulóz- dipalmitát, cellulóz-dioktanoát, cellulóz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
