202403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kontrollált hatóanyag-leadású, azelasztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202403 B 2 dikaprilát, cellulóz-dipentanát, cellulóz-acetát-valerát, cellulóz-acetát-p-toluolszulfonát, cellulóz-acetát-butirát, etil-cellulóz, szelektív permeábilis cellulóz-, akrilsav- és/vagy metakrilsav- vagy polisztirol-származék polimerek, amelyeket egy polikation és egy polianion együttes kicsapásával képezünk, amelyet a 3 173 876 számú, 3 276 586 számú, 3 541 005 számú, 3 541 006 számú, és a 3 546 142 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Ilyen típusú szemipermeábilis membránokkal készített bevonatokat a 33 10 081 vagy a 33 10 096 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat ismertet. 1 tömegrész azelasztinra 10-800 tömegrész ozmótikusan hatásos anyagot, előnyösen 20-600, különösen előnyösen 50-400 tömegrész ozmotikusán aktív anyagot alkalmazunk. A bevonóanyagokat olyan menynyiségben visszük fel a hatóanyagra, hogy a szemipermeábilis membránt 50-500 pm, előnyösen 100- 300 pm vastag legyen. A hatóanyag és az ozmózisosán hatásos anyag feldolgozását szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A hatóanyag felszabadulásának arányát úgy szabályozzuk, hogy a hártya falán lézersugárral egy lyukat alakítunk ki, úgy, hogy a vizes folyadékba helyezett tablettából a hatóanyagot a bejutó folyadék kioldja, illetve szuszpendálja, és a lyukon át kinyomődik. A szemipermeábilis réteg felvitelét például 70-90 °C hőmérsékletű bevezetett levegővel visszük fel. A szemipermeábilis hártya adott esetben egy mikroporózus réteget is tartalmazhat, illetve mikroporózus anyagokat dolgozhatunk a szemipermeábilis membránba (lásd 33 10 081 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratot, 7-17. oldal). A mikroporózus réteg előállításához szükséges anyagok a következők lehetnek: például szénsavak lineáris poliésztereiből előállított polikarbonátok, ahol a karbonátcsoportok a polimerláncban ismétlődnek, mikroporózus anyagok, amelyeket dihidroxi-aromás vegyületek, mint biszfenol foszgénezésével állítunk elő, mikroporózus poli(vinil-klorid) mikroporózus poliamidok, mint polihexametilén-adipinsav-amid, mikroporózus modakril polimerek, és azok a vegyületek, amelyeket poli(vinil-klorid) és akril-nitrilből állítunk elő, mikroporózus sztirol-akril-monomerek, és ezek kopolimerjei, porózus poliszulfonok, amelyeket egyenes láncú difenilén-szulfon jellemez, halogénezett polivinilidén, poli-klór-éter, acetálpolimerek, poliészterek, amelyeket dikarbonsav észterezésével vagy ezek egy anhidridjének alkilén- poliollal való észterezésével állítunk elő, polialkilén- szulfidok, fenolos polimerek, poliészter, mikroporózus poliszacharidok, szubsztituált anhidroglükóz-egységekkel, amelyek a víz és a biológiai folyadékokkal szemben csökkenő áteresztőképességgel rendelkeznek, aszimmetriás porózus polimerek, térhálósított olefin polimerek, hidrofób vagy hidrofil mikroporózus homopolimerek, kopolimerek vagy interpolimerek, amelyek vastagsága csökkentett, valamint olyan anyagok, amelyeket a 3 595 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 601, 3 852 224, 3 852 388 és a 3 853 601 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, az 1 126 849 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és a Chemical Abstracts 71. kötete, 427F, 22573F (1969) ismertet. További mikroporózus anyagok, amelyek mikroporózus réteg előállítására alkalmasak a következők: poliuretánok térhálósított, lánchosszabbított poliuretánok, poliimidek, polibenzimidazolok, kollodium, regenerált proteinek, félszilárd, térhálósított poli(vinilpirrolidon), mikroporózus anyagok, amelyeket többértékű kationok polielektrolit-szolban diffúzióval állítottunk elő, polisztirol mikroporózus származékai, mint nátrium-polisztirol-szulfonát, poli-vinil-benziltrimetil-ammónium-klorid, mikroporózus cellulóz-acilátok és hasonló mikroporózus polimerek, amelyeket a 3 524 753, 3 565 259, 3 276 589, 3 541 055, 3 541 006, 3 546 142, 3 615 024, 3 646 178 és a 3 852 224 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek. Mikroporózus réteg előállításához alkalmas porózusképző lehet szilárd anyag vagy pórusképző folyadék. A pórusképző kifejezés, ahogyan a leírásban alkalmazzuk, olyan anyagokat jelent, amelyek mikroátjáratokat képeznek és a pórusképző eltávolítása mindkét típushoz vezethet. A pórusképző folyadék kifejezés a bejelentés kereteiben félszilárd és viszkózus folyadékokat jelent. A pórusképzők lehetnek szervetlen vagy szerves anyagok és a rétegképző polimer általában 5-70 tömeg% pórusképzőt, előnyösen 20-50 tömeg% pórusképzőt tartalmaz. A pórusképző kifejezés mindazon szilárd anyagokra, mind pedig folyadékokra vonatkozik, amelyek az alkalmazás területén lévő folyadékok segítségével a mikroporózus előmembránból kioldhatja, extrahálhatja vagy kilúgozhatja az anyagot, hatékony, nyíltsejtű mikroporózus réteg képzése közben. A pórusképző szilárd anyagok részecskemérete kb. 0,1-200 jim, és alkálifémsók tartoznak hozzá, mint lítium-karbonát, nátrium-klorid, nátrium-bromid, kálium-klorid, káliumszulfát, kálium-foszfát, nátrium-acetát, nátrium-citrát, és más hasonlók. A szerves vegyületek, mint szacharidok a cukor, szacharóz, glükóz, fruktóz, mannit, mannőz, galaktóz, szorbit és más hasonlók. Oldékony polimereket is alkalmazhatunk, mint karbowaxokat, karbopolt és más hasonlókat. A pórusképzők közé tartoznak továbbá a diolok, poliolok, többértékű alkoholok, poliakilén-glikolok, poliglikolok, poli(aomega)-alkilén-diolok és más hasonlók. 4. Azelasztin hatóanyag beágyazása vagy megkötése a következő anyagokon vagy ezen anyagok keverékén: polimerek, mint poliakrilsav, (Carbopol®) metakrilsav és metakrilsav-észter anionos polimerizátuma (Eudragit® L, Eudragit® S), akril- és metakrilsavészter kopolimerizátuma trimetil-ammóniummetakriláttal (Eudragit® RL, Eudragit® RS); akrilsav-etil- és metakrilsav-metilészter kopolimerizátuma (Eudragit® NE 30 D), valamint akrilsav, metakrilsav és észtereinek kopolimerizátuma (a szabad karboxilcsoportok aránya az észtercsoporthoz 1:1) (Eudragit® L 30 D), hidroxi- propil-metil-cellulózftalát vagy -acetát-szukcinát; cellulóz-acetát-ftalát; karboxi-metil-cellulóz; metil-cellulóz-ftalát, -szukcinát, -ftalát-szukcinát, metil-cellulóz-ftálsav-félészter, etil-cellulóz; etil-karboxi-etil-cellulóz; etakrilát-maleinsav-anhidrid-kopolimer; sztirol-maleinsav-kopolimerizátum; 2-etil-hexil-akrilát-maleinsavanhidrid; kar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
