202290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív biciklo [3.3.0] oktándion-karbonsav-észterek előállítására
3 HU 202290 B 4 2. példa 2,4-bisz(Metoxi-karbonil)-biciklo[ 3.3.0 Joktán-3,7-dion (2. képlet) 240 ml 3-oxo-glutársav-dimetil-észter és 120 g diizopropil-etil-amin elegyéhez körülbelül 20 °C-on hozzácsepegtetjük 60 g acetoxi-ciklopentenon és 120 ml 3-oxo-glutársav-dimetil-észter elegyét. Utána 20 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 20%-os citromsav-oldattal 3-4 pH-ra savanyítjuk, és 3x300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A fölösleges 3-oxo-glu-társav-dimetil-észtert 0,07 mbar nyomáson és 97 °C-on ledesztilláljuk, majd a desztillációs maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Etil-acetát/hexán (3:2) eleggyel eluálva 39 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum (CHCb) jellemző adatai: 3022, 2961, 1740, 1665, 1624, 1445 cm-1. 3. példa 2,4-bisz(Etoxi-karbonil)- 7,7-dime toxi- bicik-lo[3.3.0]oktán-3-on (4 képlet) 9,6 g 2,4-bisz(etoxi-karbonil)-biciklo[3.-3.0]oktán-3,7-dion (előállítása az 1. példában) 330 ml metanollal készített oldatához 25 °C-on 330 mg 4-toluol-szulfonsavat és 1,6 ml trimetil-ortoformiátot adunk. Az elegyet 25 °C-on 3 óra hosszat keverjük, 80 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük, 3x300 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. Etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel eluálva 7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. A jelen találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag hatásos prosztaciklin-6zármazékok előállítására szolgálnak. Az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiailag hatásos karbaciklin-származékok előállítására használhatjuk [lásd erre vonatkozólag: R.C. Nickolson, M.N. Town und H.Vorgrüggen, Medicinal Research Review 5, 1 (1985) és P.A. Aristoff, Advances in Prostaglandin, Thrombokane and Leukotriene Research, Vol. 15, (1985)], (IS, 2R, 5S)-2-(Etoxi-karbonil)-biciklo-[3.3.0]oktán-3,7-dionból (la képlet) kiindulva jutunk például az [A] reakcióvázlaton bemutatott többlépéses szintézissel az Iloprost - kémiai neve 5—{(E)— (IS, 5S, 6R, 7R)-7-hidroxi—6— [(E)—(3S, 4RS)-3-hidroxi-4-metil-okt-l- 4-én-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-pentánsav - hatóanyaghoz (leírva a 11591 sz. európai szabadalmi leírásban). Az (la) képletű vegyületben (4. példa szerint előállítva) lévő karbonilcsoport etil-formiáttal 2,2-dimetil-propán-l,3-diol és katalitikus mennyiségű 4-toluolszulfonsav jelenlétében végzett regioBzelektlv védése után az (Ib) képletű vegyületet etanolban nátrium-bórhidriddel a (III) képletű vegyületté redukáljuk. Szilil-éter-képzés (IV) képletű vegyület) és ezt kővetően toluolban -70 °C-on diizobutil-aluminium-hidriddel végzett redukció az (V) képletű aldehidet szolgáltatja, amelyet 3-metil-2-oxo-hept-5-in-foszfonsav-dimetil-észterrel és nátrium-hidriddel a (VI) képletű oC,/3-telítetlen ketonná kondenzálunk. A (VI) képletű ketonnak a (VII) képletű alkohollá való redukciójával, majd ezt követő védőcsoport-hasítással (VIII) képletű dióihoz jutunk. A tetrahidro-piranil-éter képzés a (IX) képletű ketonhoz vezet, amely a (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromidból készített ylénnel végzett Wittig-reakciót követő vizes ecetsavval végrehajtott védőcsoport-lehasítással alakul át az Iloprost karbaciklin-származékká. A következő példák a jelen találmány szerinti eljárást, a (I) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik. 4. példa (IS, 2R, 5S)-2-(Etoxi-karbonil)-biciklo[3.3.0] -oktán-3,7-dion 10 g 2,4-bisz(etoxi-karbonil)-biciklo[3.3.- 0]oktán-3,7-diont (1. példa) oldunk 40 ml etanolban, és 7 pH-jú 0,1 mólos foszfátpuffer-oldattal 1000 ml térfogatra higitjuk. Utána hozzáadunk 5 g marhapankreászból származó oC-kimotripszint (aktivitás 1150 egység/mg, Chemie Pharmazie Commerz cég, Hamburg), és körkörös rázógépen 30 °C-on 44 óra hosszat rázatjuk. Ezután a reakcióelegyet háromszor extraháljuk metil-izobutil-ketonnal, az extraktumokat egyesítjük, és vákuumban szárazra bepároljuk. A visszamaradó 9,4 g olajat szilikagéllel töltött oszlopon hexán/etil-acetát oldószer-gradienssel kromatografálva tisztítjuk. A főfrakció bepárlása után 6,68 g (az elméleti 87,9%-a) tiszta 2- -(etoxi-karbonil)-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-diont kapunk átlátszó, színtelen olajként, amely nem kristályosodik. A CD-spektrumot (cirkuláris dikroizmus) egy más úton előállított identikus referenciaanyag spektrumával összehasonlítva látható, hogy a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyület enantiomertisztasága 98% feletti. IR-spektrum (folyadékfilmben): 1740 cm*1 (c=0), 1618 és 1658 cm*1 (enol-karbonsavészter); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
