202290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív biciklo [3.3.0] oktándion-karbonsav-észterek előállítására
1 HU 202290 B 2 A találmány tárgya új eljárá6 optikailag aktív biciklo[3.3.0]oktándion-karbonsav-észterek előállítására; az új eljárás lehetővé teszi gyógyászati szempontból fontos prosztaciklin-analógok egyszerűbb elóállitását. Az optikailag aktiv 6a-karba-prosztaciklin és különösen néhány ebből levezethető vegyület gyógyászatilag igen hasznos, mint például a természetes prosztaciklin (PGI2) stabil analógjai [R.C.Nickolson, M.H.Town H. Vorbrüggen: Prostacyclin-Analogs, Medicinal Research Rewies, Vol. 5, No. 1, 1-53 (1985)]. Az ezen újabb irodalmi áttekintésben felsorolt szintézisek hosszúak, és részben csak racém karbaciklinekhez vezetnek. Különösen költségesek azok a szintézisek, amelyek a természetes PGl2-nek megfelelő abszolút konfigurációjú karbaciklinekhez vezetnek. Ennek oka az, hogy a jól hozzáférhető, alkalmas kiindulási anyagok akirálisak, és az optikai aktivitást a szintézis folyamán erre alkalmas közbülső lépésben kell bevinni. Több szintézis már optikailag aktív 7oC-hidroxi-60-(hidroxi-metil)-2-oxa-biciklo[3.3.-0]oktán-3-on-származékokból indul ki. Az optikai aktivitás bevitelének problémáját ugyan ez megoldja, viszont még további többlépéses szintézissorozatokat kell végrehajtani a 2-oxa-funkció inetilé ne soporttal való szubsztituálásához, hogy a 3oC-hidroxi-2ß- (hidroxi-metil)—bicikld( 3.3.0]oktán-7-on olyan származékaihoz jussanak, amelyek már megfelelnek a karbaciklin-analógokra mindenkor jellemző oC- és w-láncok felépítéséhez. Egy újabb közlemény leírja cisz-biciklo-[3.3.0]oktán-3,7-dion-származékok felhasználását optikailag aktiv karbaciklinek szintézisére. Kojima és munkatársai egy olyan eljárást közölnek a Chem. Pharm. Bull. 33, 2688 (1985) cikkben, amely a racém 7,7-etiléndioxi-3oC-hidroxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-2-karbonsav diasztereomer sóinak elválasztását tartalmazza. Ez az eljárás is még 7 reakciólépést igényel ahhoz, hogy 3-oxo-glutársav-észterekből kiindulva karbaciklin-analógokhoz megfelelő kiindulási anyagokhoz jussunk. Ráadásul egy instabil 8-ketosav-köztiterméken át haladunk. Optikailag aktiv karbaciklin-analógok előállítására, amint fentebb leirják, semmilyen további olyan szintézisút nem ismeretes, amely egyszerűbb előállítást biztositana. Felismertük, hogy az előbb említett prokirális prosztaciklin- és karbaciklin-köztitermék dikarbonsav-észterek nagyon jó kitermeléssel enantioszelektiven roonokarbonsav-észterekké hidrolizálhatók és dekarboxilezhetők, ha erre a célra enzimeket, különösen oC-kimotripszint használunk. A jelen találmány szerinti eljárás különösen az 1, 2 és 4 képletekkel ábrázolt prosztaciklin- és karbaciklin-köztitermékek enzimes enantioszelektiv mono-hidrolízisére és dekarboxilezésére alkalmas. A találmány tárgya eljárás optikailag aktív (I) általános képletű biciklo[3.3.0]oktándion-karbonsav-észterek - amelyek képletében Rl és R2 együtt oxigénatomot jelent vagy Rí és R2 egyenként olyan -OR4 általános képletű csoportot jelentenek, amelyben Rí egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 6zénatomos alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű prokirális biciklot3.3.0]oktán-dion-dikarbonsav-diésztert - amely képletben Ri, R2 és R3 jelentése az előb'b megadottakkal azonos - kimotripszin enzimmel kezelve enantioszelektiven hidrolizálunk és dekarboxilezünk. Egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentésű Rs és R« szubsztituensek például a következők lehetnek: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport. A találmány szerint alkalmazott enzimek használhatók mind oldott, mind szuszpendált formában, valamint például bróm-ciánnal aktivált Sepharose-on vagy oxirán-akrilgyöngyökőn immobilizálva is. Az eljáráshoz szükséges (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy a következőképpen állíthatók elő: I. példa 2,4-bisz (Etoxi-kar bonil)- biciklo[3.3.0]ok tén-3,7-dion (1. képlet) 82 g kálium-karbonát 680 ml etanollal készített szuszpenziójához 25 °C-on hozzáadjuk 86 g 3-oxo-glutársav-dietil-észter és 69 g acetoxi-ciklopentenon 170 ml etanollal készített oldatét, és 25 °C-on 24 óra hosszat keverjük. Utána vákuumban bepároljuk, vízzel elegyítjük, és 20%-os citromsavoldattal pH=4-re savanyítjuk. Háromszor extraháljuk diklór-metánnal, a. szerves fázist háromszor mossuk nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Etil-acetát/hexán eleggyel eluálva 70 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum (CHCb) jellemző adatai: 3020, 2960, 1740, 1665, 1623, 1445 cm*1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
