202249. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 2-dezoxi- 2',2'-difluor-nukleozidok előállítására
1 HU 202249 B 2 lítjuk. Amikor azonban oldószerként acetonitrilt alkalmazunk, friss acetonitrilt és/vagy aromás oldószert adunk annak biztosítására, hogy megfelelő oldószer legyen jelen a víz és bármilyen nem oldószer jellegű illő komponens kihajítására úgy, hogy még megmaradjon a homogén folyékony oldat. Előnyösen aromás oldószert, pl. toluolt alkalmazunk friss actonitril helyett, amikor vizet távolítunk el egy acetonitril oldószeres oldatból, mivel így kevesebb oldószer szükséges az oldat azeotrópos vízmentesítéséhez. Amikor a vizet lényegében eltávolítottuk a reakciókeverékből, a pentanoát nagy kitermeléssel laktonná ciklizál. A ciklizálási reakciót nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálati technikával követhetjük abból a célból, hogy meghatározzuk, mikor válik a reakció teljessé. A termelt lakton eritro és treo enantiomerekből áll lényegében azonos enantiomer arányban, mint amely a kiindulási anyagban jelen volt. A jelen találmány eljárást nyújt a fenti lakton védett származéka eritro enantiomerjének szelektív izolálására védett vegyületek enantiomer keverékéből. Mielőtt az eritro enantiomert izolálnánk, a fenti lakton nem védett hidroxilcsoportját (C-3 és C-5, ha 3-hidroxi-propionát kiindulási anyagot alkalmazunk a lakton előállítására, és csak C-5, ha benzoillal védett kiindulási anyagot alkalmazunk) benzoil védőcsoporttal védjük. A védett laktont úgy állítjuk elő, hogy a nem védett laktont benzoil-kloriddal, bromiddal, cianiddal vagy aziddal reagáltatjuk olyan körülmények között, amely a 4,526,988 lajstromszámú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban ismertetnek. Amikor védett laktont állítunk elő, az eritro enantiomert úgy állítjuk elő, hogy az enantiomer keveréket feloldjuk metilén-kloridban. Miközben a metilén-kloridból egyedül az eritro enantiomert izolálhatjuk, az izopropanol vagy hexán ellen-oldószerek alkalmazása növeli az eritro-enantiomer mennyiségét, amelyet el lehet távolítani. Következésképpen az izopropanol/metilén-klorid és hexán/metilén-klorid oldószerkeverékek előnyösek az eritro enantiomer izolálásához. Amikor izopropanol vagy hexán ellen-oldószert alkalmazunk, az izopropanolt vagy hexánt a metilén-kloridban feloldott enantiomer keverék oldathoz hozzáadhatjuk egyszerre vagy lassan 5 perc 4 óra közti időtartam alatt. Az ellen-oldószer lassú hozzáadásához szükséges adott időt természetesen befolyásolja a hozzáadott ellen-oldószer mennyisége. Ha ellen-oldószerként izopropanolt alkalmazunk, a hozzáadott izopropanol mennyisége változhat olyan tartományon belül, amely ahhoz szükséges, hogy 5 térfogatrész izopropanol - 1 térfogatrész meíilén-klorid és 20 térfogatrész izopropanol - 1 térfogatrész metilén-klorid közti arány alakuljon ki. Ha ellen-oldószerként hexánt alkalmazunk, olyan mennyiségig adhatjuk a hexánt, hogy max. 5 térfogatrész hexán - 1 térfogatrész metilén-klorid aránynak megfelelő hexán/metilén-klorid oldószerkeverék alakuljon ki. A 3:2 térfogat/térfogat hexán/metilénklorid oldószerkeverék a legelőnyösebb a hexán/metilén-klorid keverékek közül. Miután a védett lakton lényegében feloldódott a metilénkloridban, és valamely kívánt ellen-oldószert hozzáadtunk, az oldatot beoltjuk autentikus 2-dezoxi-2,2-difluor-D-eritro-pentafuranóz-l- ulóz-3,5-di-. benzoáttal, és lehűtjük -5 °C és 10 °C közti hőmérsékletre, előnyösen 0 °C hőmérsékletre. A hideg oldatot kevertetjük, miközben a kívánt hőmérsékletet fenntartjuk, 30 perc és 5 óra közti időtartamon át, és a kívánt eritro enantiomert izoláljuk, tipikusan szűréssel, standard izolálási technikákat alkalmazva. Alkalmanként, és nagyobb gyakorisággal akkor, amikor az ellen-oldószert egyszerre adjuk be, az eritro-enantiomer azonnal kristályosodni kezd az ellen-oldószer hozzáadására. Amikor ez történik, az izolált termék gyakran kevesebb, mint 95% tisztaságú 2-dezoxi-2,2-difluor-D-eritro- pentofuranóz- l-ulóz-3,5-dibenzoát. Ennek a kevesebb, mint 95,0% tisztaságú anyagnak a tisztaságát javítani lehet olyan módon, hogy a tisztálatlan anyagból valamely aromás anyaggal, pl. toluollal zagyot képzünk. A zagyot 40-50 °C hőpmérsékletre melegítjük, feloldva lényegében az összes eritro enantiomert és nagyon keveset a nem kívánt tisztátlanságból. A fel nem oldott tisztátalanságokat azután eltávolítjuk standard izolálási technikákkal pl. szűréssel, hogy oldatot kapjuk. Az aromás oldószert, hogy olyan maradékot kapjunk, amely metilén-kloridban oldódik. Az eritroenantiomert azután több, mint 95,0% tisztasággal nyerjük ki azt az eljárást követve, amelyet fentebb leírtunk az eritro enantiomer izolálásnál eritro/treo enantiomer keverékéből. A védett lakton izolált eritro-enantiomerjét azután átalakítjuk a (XX) általános képletű védett laktonná, ahol L jelentése lehasadó csoport, olyan eljárás segítségével, amelyet a 4,526,988 lajstromszámú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban ismertettek. Megfelelő lehasadó csoportok lehetnek a szulfonátok, pl. metánszulfonát, toluolszulfonát, etánszulfonát, izopropánszulfonát, 4-metoxi-benzoszulfonát, 4-nitro-benzolszulfonát, 2-klór-benzolszulfonát, és hasonlók; lehetnek halogének, pl. klór, bróm, és hasonlók; és lehetnek más rokon lehasadó csoportok. A jelen találmány szerinti eljárásban előnyös lehasadó csoport a metánszulfonát. A fenti vegyületet, amely valamely fenti lehasadó csoporttal rendelkezik, (XlVa), (XVIIa) vagy (XIXa) általános képeletű bázissal reagáltatjuk, ahol a képletekben R1, R2, R3 és R4 a fenti. A fentebb ismertetett bázisok általánosan ismertek a szerves kémikusok számára, és szintézisükről ismertetést adni. A primer aminocsoportokat azonban, amelyek a bázisok között néhányban szerepelnek, védeni kell, mielőtt a bázist a szénhidráttal összekapcsolnánk. A szokásos amino-védőcsoportokat, pl. a trimetil-szilil-, izopropil-szilil-, metil-diizopropil-szilil-, triizopropil-szilil-, t-butil-dimetil-szilil-, t-butoxikarbonil- , benzoil-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro- benziloxi-karbonil-, formil-, acetil- és hasonló csoportokat alkalmazhatjuk a közismert kézikönyvekben leírt eljárások szerint, ilyen kézikönyvek pl.: Protective Groups in Organic Chemistry, szerkesztő: McOmie, kiadó: Plenum Press, New York, (1973); és Protective Groups in Organic Synthesis, kiadó: Jonh Wiley and Sons, New York (1981). Gyakran tanácsos a keto oxigén atomokat enol formává alakítani abból a célból, hogy növeljük a bázis aromás jellegét és ezáltal lehetővé tegyük a bázis gyorsabb támadását a szénhidráton. Az oxigénatomokat előnyösen a fentebb említett szilil védőcsoportokkal enolizáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
