202248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudo-primicin és komponensei, valamint az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202248 B 2 A találmány tárgya eljárás pszeudo-primicin komplex és komponensei előállítására. A primycin antibakteriális hatású makrolid antibiotikum [Nature 174 1105 (1954)], a már forgalomban lévő EBRIMYCINr gél hatóanyaga. Kitűnő antibiotikus hatással rendelkezik, azonkívül rezisztencia sem alakult ki még vele szemben. Mindezek az előnyös tulajdonságok indokolják minél szélesebb körű felhasználását. Jelenleg csak alkoholos gél formájában szerelik ki és felületi kezelésre alkalmazzák. A különböző egyéb gyógyszerformák kifejlesztését azonban nagymértékben megnehezíti az a tény, hogy a primycin rendkívül rosszul vagy egyáltalában nem oldódik vízben illetve szerves oldószerekben. Célul tűztük ki egy olyan eljárás kidolgozását, melynek segítségével a primycin oldékonysága és evvel felhasználhatósága megjavul. Kísérleteink folyamán meglepő módon azt találtuk, hogy a primycin különböző bázikus jellegű anyagok, nukleofilek és/vagy fémvegyületek hatására olyan új anyaggá alakul át, mely vízben és/vagy szerves oldószerekben jól oldódik, és emellett kitűnő gélesedési tulajdonságokkal rendelkezik. A lejátszódott folyamat C35-C37 transzlaktonizáció, vagyis az eredetileg 35 szénatomszámú primycin-gyűrű átalakul 37 szénatomszámú gyűrűvé. A transzlaktonizációs reakcióban keletkező átalakult primicint pszeudo-primicinnék nevezzük. A pszeudo-primicin a kiindulási primycinhez hasonlóan komplex-vegyület, vagyis különböző komponensekből áll. Ezen komplex a primicin szétválasztására alkalmazott módszerekkel szintén komponenseire bontható. A primycin szétválasztására szolgáló módszert a 196 425 lsz. magyar szabadalmi leírás ismerteti. Másik módszer a pszeudo-primicin komponensek előállítására, hogy az egyes izolált primicin komponenseket vetjük alá a transzlaktonizációs reakciónak. Az eddig ismert primycin komponensek mindegyike adja ezt a reakciót. Vizsgálataink szerint mind a pszeudo-primicin, mind pedig egyes komponensei antibakteriális hatásúak, és kiválóan alkalmasak magasabb koncentrációjú hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformák előállítására. Új típusú szerkezetük következtében rezisztencia még egyáltalában nem alakult ki ellenük. A találmányunk tárgya tehát eljárás az I. általános képletű pszeudo-primicin-komplex és/vagy komponensei előállítására, ahol az I. általános képletben Rí jelentése hidrogén-, hidroxil- vagy O-arabinóz-csoport, X jelentése szervetlen savmaradék, előnyösen szulfát-ion, vagy szerves savmaradék, előnyösen acetát- ion. A találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a II. általános képletű - ahol Rí és X jelentése a fenti - primicin komplex savaddíciós sót vagy annak valamely komponensét ionokra bomlott sókkal, vagy kvatemer ammóniumsókkal, vagy nukleofilekkel, vagy fémoxidokkal, illetve -hidroxidokkal, vagy nitrogén-, illetve oxigéntartalmú heterociklusos vegyületekkel reagáltatjuk és ezáltal C35-C37 transzlaktonizáciőt hajtunk végre, a keletkezett termék kinyerésére etil-formiátos kicsapást alkalmazunk, majd kívánt esetben a pszeudo-primicin komplex komponenseinek előállítására a kapott I. általános képletű - ahol Ri, R2 és X jelentése a fenti - pszeudo-primicin komplexet kromatográfiás elválasztásnak vetjük alá. Az I. általános képletű pseudo-primycin komplexnek a következő komponenseit állítottuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 Komponensek Rl Szubsztituensek R2 X pszeudo-primicin-Ai butil-csoport O-arabinóz-cs. szervetlen pszeudo-primyicin-A2 pentil-csoport O-arabinóz-cs. savmaradék, pszeudo-primicin-A3 hexil-csoport O-arabinóz-cs. előnyösen pszeudo-primicin-B i butil-csoport hidrogén szulfát-ion pszeudo-primicin-Bz pentil-csoport hidrogén vagy pszeudo-primicin-B3 hexil-csoport hidrogén szerves pszeudo-primicin-C 1 butil-csoport hidroxil-csop. savmaradék, pszeudo-primicin-C2 pentil-csoport hidroxil-csop. előnyösen pszeudo-primicin-C3 hexil-csoport hidroxil-csop. acetát-ion Kiindulási anyagként bármely primycin-sót alkalmazhatunk, előnyösen a fermentációval előállított primycin-szulfátot, vagy az ebből előállított primycinacetátot. A primycin-acetát és a szulfáttól eltérő egyéb 55 primycin-sók előállítása a 196 822 lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárással történik. A transzlaktonizációs reakció egyensúlyra vezető folyamat, amely mintegy 1:1 termékarányt eredményez, végrehajtására különböző töltéssel rendelkező 60 anyagokat vagy töltésnélküli vegyületeket alkalmazunk. Töltéssel rendelkező anyagként elsősorban ionokra bomlott sókat alkalmazunk. Az ionokra bomlott só anionja lehet szerves eredetű, úgy mint alkoholét, elő- 65 nyösen metilát, etilát, vagy fenolát, vagy karboxilát, előnyösen acetát, formiát, klóracetát, szukcinát, benzoát, vagy lehet szervetlen eredetű, úgy mint karbonát, hidrokarbonát, szulfát, szulfit, szulfid, foszfát, dihidrogén-foszfát, nitrát, nitrit, cianid, klorid, bromid, fluorid; a só kationja lehet alkáli fém, előnyösen nátrium, kálium vagy alkáli földfém, előnyösen magnézium, vagy átmeneti fém, előnyösen vas. Töltéssel rendelkező anyagként alkalmazhatunk még kvatemer ammónium-sókat, előnyösen tetra-butil-ammónium-bromidot, vagy nukleofileket, előnyösen ioncserélő gyantát, legelőnyösebben Amberlite IRA 401-t. 2
