202243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (cikloalkil-amino)-metilén-bisz(foszfonsav)-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202243 B 2 A találmány tárgya eljárás (cikloalkil-amino)-metilén- bisz(foszfonsav)-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással, illetve ismert módon előállított (cikloalkil-amino)-metilén-bisz(foszfonsav)ak, rövidszénláncú alkil-észtereik és gyógyászatilag elfogadható sóik csontfelszívódást gátló hatásuk, gyulladáscsökkentő hatásuk és reumaellenes hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók. A (cikloalkil-amino)-metilén-bisz(foszfonsav) bizonyos származékai ismertek. A 37 829/79 számon közrebocsátott japán szabadalmi leírás ismerteti a szubsztituálatlan ciklopentil- vagy ciklohexil-csoportot tartalmazó származékokat, és a 12 319/80 számon közrebocsátott japán szabadalmi leírás a cikloalkilcsoportként ciklohexilcsoportot tartalmazó származékokat. A fenti szabadalmi leírások szerint ezek a vegyületek a mezőgazdaságban használhatók, elsősorban herbicid szerek hatóanyagaként, és vízben vagy vizes oldatokban a kicsapódás megakadályozására lehet ezeket használni, de gyógyszer-hatóanyagként való alkalmazhatóságukat nem említik. A találmány tárgya egyrészt eljárás új szubsztituált vagy szubsztituálatlan 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (cikloalkil-amino)-metilén-bisz(foszfonsavj-származékok előállítására, amelyek csontfelszívódást gátló határú és arthritisz-ellenes szerek hatóanyagaként használhatók. A találmány további tárgya eljárás hatóanyagként új (I) általános képletű (cikloalkil-amino)-metilénbisz(foszfonsav)-akat vagy foszfonsav-észtereket - a képletben R, Rí, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése 3 és 10 közötti egész szám azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 5 vagy 6, akkor R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A fenti gyógyászati készítmények csontfelszívódást gátló és arthritisz-ellenes hatással rendelkeznek. A találmány tárgya továbbá eljárás csontfelszívódást gátló és arthritisz-ellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként egy ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése hidrogénatom és n értéke 5 vagy 6 -vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák. Az (I) általános képletben 1-4 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk, például metil-, etil-, propilvagy izopropilcsoportot. Az (I) általános képletben az (a) általános képletű molekularész szubsztituálatlan, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklononil-, vagy ciklodecilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek sója egy gyógyászatilag elfogadható bázissal képzett só lehet. Előnyösek a szervetlen bázisokkal képzett sók, például a nátrium-, kálium vagy egyéb hasonló sók, és szerves bázisokkal képzett sók, például ammóniumsók, trietil-amin-sók vagy más hasonló sók. Az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A fenti reakcióban a (II) általános képletű cikloalkil-amint, a (III) általános képletű (1-4 szénatomos)-alkil-ortoformiátot és a (IV) általános képletű foszfonsavat vagy 1-4 szénatomos alkil- észterét a megfelelő mennyiségben összekeverjük, és az elegyet melegítjük. Oldószert nem kötelező használnunk. A reakciót általában 100 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 150 °C körüli hőmérsékleten játszatjuk le, 10-60 percen keresztül. A fenti reakció termékét így izolálhatjuk és tisztíthatjuk, hogy a reakcióelegyet szilikagél-oszlopra visszük, és az oszlopot metanol és kloroform elegyével eluáljuk. A fenti reakcióban a (IV) általános képletű foszfonsavból, illetve észterből a megfelelő bisz(foszfonsav)-at vagy bisz(foszfonát)-ot kapjuk. A kapott bisz(foszfonát)-ot hidrolízissel alakíthatjuk a megfelelő bisz(foszfonsav)-vá. A hidrolízist általában úgy végezzük, hogy a bisz(foszfonsav)-at tömény sósavban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A bisz(foszfonsav)-at vízmentes oldószerben is kezelhetjük egy erős savval vagy egy trimetil-szililhalogeniddel. Általában a kereskedelmi forgalomban lévő vízmentes hidrogén-bromidot ecetsavban közvetlenül, vagy hígított oldat formájában használhatjuk, vagy trimetil-szilil-jodidot használhatunk oldószerben, például szén-tetrakloridban, dimetil- formamidban, kloroformban, toluolban vagy egyéb hasonló oldószerben oldva. A hidrolízist a reakcióelegy hűtése vagy melegítése közben játszhatjuk le. Például ha az észtert trimetil- szilil-halogeniddel hidrolizáljuk -10 °C-on, vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten, részlegesen hidrolizált terméket kapunk. A bisz(foszfonsav)-at úgy alakítjuk sóvá, hogy a savat bázissal - például nátrium-hidroxiddal, káliumhidroxiddal, ammóniával vagy szerves aminnal vagy egyéb hasonló bázissal - kezeljük, szokásos módon. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik csontfelszívódást gátló hatással rendelkeznek, és a csontfelszívódás következtében kialakuló hiperkalcémiát is gátolják. Ezenkívül a fenti vegyületek kiváló gyulladásgátló hatással és lázcsillapító hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik hiperkalcémiát gátló hatását az alább ismertetett vizsgálatok eredményeivel bizonyíthatjuk. (1) Hiperkalcémiát gátló hatás patkányon A vizsgálatot paratiroid hormon adagolással hiperkalcémiássá tett patkányokon végezzük, és meghatározzuk a vizsgált vegyület hatására bekövetkező szérum kalciumszint-csökkenést. A vizsgálatot az alábbiak szerint végezzük. 5 hetes, 20 órán keresztül éheztetett hím Wistar patkányoknak intravénásán, 30 p/kg dózisban (dózistérfogat: 5 ml/kg) injektáljuk a humán 1-34 paratiroid hormont (PTH, gyártja a Peptide Laboratory) 0,1 tömeg% marha szérumalbumint tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatban oldva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
