202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 csoport és Ző rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport, például formil-amino-csoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-csoport, például terc-butoxi-karbonil-amino-csoport. Ilyen jellegű (II) általános képletű vegyületekből kiindulva a védett csoportok felszabadítását inert oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban, szobahőmérséklet körüli hőfoktartományban, egy reagenssel, például trimetil-bróm- szilánnal végezzük. Ezt követően rövidszénláncú alkanollal, például etanollal és egy halogénhidrogént-lekötő vegyülettel, például egy alifás epoxiddal, főként egy epoxi-(rövidszénláncú)alkánnal, például propilénoxiddal kezelve úgy irányítjuk a folyamatot, hogy közvetlenül olyan (I) általános képletű vegyületekhez jussunk, ahol Rí hidroxilcsoport, Rs 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, Ró aminocsoport és R2, R3 és R4 az (I) általános képieméi megadott jelentésű. Ez az eljárás különösen előnyös olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A metiléncsoport vagy 1-3 propiléncsoport és B egy kötés, R3 és R4 hidrogénatom és R2 legfeljebb négy szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport. Az eljárás egy másik, szintén előnyös kiviteli módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 karboxilcsoportot jelent, a következő: ez esetben előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, melyekben Zi és Z2 rövidszénláncú alkoxicsoport vagy alfa-helyzetnél távolabbi helyzetben halogénatommal, például klóratommal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, Z5 adott esetben védett, például N,0-bisz(trimetilszilil)-acetamiddal kezelve szililezett karboxilcsoport és Ző rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-csoport, főként alfa- helyzetben elágazó láncú rövidszénláncú alkoxikarbonil-amino-csoport, például terc-butiloxikarbonil-amino-csoport. Ebben az esetben a karboxilcsoportot előnyösen, de nem szüksészerűen, átmenetileg védjük, például egy szililező szerrel, például egy N,0-szilil-(rövidszénláncú)alkánsavamiddal, például N,0-trimetil-szilil-acetamiddal kezelve. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (ül) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, A és B az (I) általános képletnél megadott jelentésű és Z5 egy R5 csoportot vagy védett karboxilcsoportot jelent, Ző védett Rő csoport és X reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport - (IV) általános képletű vegyülettel - ahol Zi adott esetben védett hidroxilcsoport, Z2 egy Rí csoportot vagy védett hidroxilcsoportot jelent és R egy éterező csoport - reagáltatunk. A termékeket izolálás vagy speciális tisztítás nélkül használhatjuk fel a további reakciókban. A (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű, nitrogénatomján védett amino-malonsav-észtert - ahol Z5 és Z5’ azonos vagy különöbző, észterezett karboxilcsoportok, például rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoportok - (VI) általános képletű vegyülettel - ahol X és X’ egymástól függetlenül reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, például halogénatom - önmagában ismert módon reagáltatunk. Az így keletkezett (VII) általános képletű vegyületek R4 csoportként hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekké alakíthatók, például hidrolitikus körülmények között, például savas hidrolízissel, például halogénhidrogénsavakkal, például sósavval, előnyösen melegítés közben elszappanosítva és dekarboxilezve, vagy előzetes elszappanosítás nélkül vizes aprotikus oldószerben, például dimetilszulfoxidban, egy alkálifém-halogenid, például nátriumklorid jelenlétében melegítve de-alkoxi-karbonilezzük a (VH) általános képletű vegyületeket. Ez a változat ennek megfelelően különösen alkalmas olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R4 hidrogénatom, Z5 szabad vagy észterezett karboxilcsoport és Ző védett aminocsoport, például rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport. Az olyan (III) általános képletű közbenső termékeket, melyekben A adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport, B egy kötés, X halogénatom és Ző formil-amino-csoport, továbbá úgy állíthatók elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyület - ahol D adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált metilidéncsoport - például egy megfelelő alfa, béta-telítetetlen aldehidet, például akroleint vagy metakroleint, egy alfa-izociánecetsav-származékkal, például egy alfa-izociánecetsav-(rövidszénláncú)alkilészterrel reagáltatunk. Megfelelő katalizátorokat, például alacsony vegyértékű, azaz a periódusos rendszer I. és II. csoportjának féméiből levezethető fémsókat, például megfelelő fémoxidokat vagy fémhalogenideket, például cinkloridot, kadmiumkloridot vagy ezüstoxidot, vagy előnyösen rézoxidot vagy az arany(I)tetrafluor-borát alifás vagy cikloalifás izocianidokkal alkotott komplexeit, például bisz(ciklohexil- izocianid)-arany(I)-tetrafluor-borátot alkalmazva, önmagában ismert módon (EX) általános képletű 5-vinil-2- oxazolin-4-karbonsav-származékokat, például észtereket nyerünk, melyeket nyílt láncú (X) általános képletű vegyületekké alakíthatunk, ahol D adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált metilidéncsoport. Ezeket a vegyületeket szelektív halogénezéssel, előnyösen hűtés közben végzett klórozással vagy brómozással és allil-átrendeződésnek megfelelő kettős kötés-eltolással ismét (ül) általános képletű vegyületekké alakíhatjuk. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, melyekben R4 hidrogénatom, A metiléncsoport vagy 1,3-propiléncsoport és R5 karboxilcsoport, egy másik előállítási eljárásának lényege az, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet - ahol Ra és Rb hidrogénatom vagy előnyösen rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport és Re egy aminocsoportot védő csoport - egy 2-R2 ecetsav-észterrel vagy először egy l-R2-etén-fémvegyülettel, például izopropenilmagnézium-bromiddal és ezután egy ecetsavészterrel kondenzálunk. A keletkezett (Xlla) illetve (Xllb) általános képletű vegyületekben, ahol Z5’ észterezett karboxilcsoport, például rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, ezt a csoportot például diizobutil-alumíniumhidroddel hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk, a hidroxi-metil-csoportot halogénezzük, például tetrabróm-metán(trifenilfoszfin) segítségével brómozzuk, a keletkezett (XIII) általános képletű vegyületet, ahol A metiléncsoport vagy 1,3-propilén-csoport, X halogénatom, például brómatom, egy (IV) általános képletű vegyülettel tovább reagáltatjuk, az oxazolidingyűrűt például egy ioncserélővel, például Amberlyst 15R jelűvel felhasítjuk és a keletkezett (XIV) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
