202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B képletű vegyületben, ahol ZóRc-NH- (II’) általános képletű védett aminocsoport, a hidroxi-metil-csoportot a szokásos módon karboxilcsoporttá oxidáljuk. A (III) általános képletű vegyületek előzőekben leírt előállítási eljárásainál és (II) általános képletű kiindulási vegyületté történő továbbreagáltatásánál nem szükséges az összes közbenső terméket izolálni, így főként a (X) általános képletű vegyületek (III) általános képletű közbenső termékekké történő átalakításánál, majd ezek (IV) általános képletű vegyületekkel (II) általános képletű kiindulási vegyületté történő továbbreagáltatásánál a reakciókat előnyösen in situ végezzük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módjának lényege ennek megfelelően az, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, Ra, A és B az (I) általános képletnél megadott jelentésű, Z5 egy R5 csoportot vagy védett karboxilcsoportot jelent, Ző egy védett Ró csoport, például védett aminocsoport és X reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport - egy (IV) általános képletű vegyülettel - ahol Zi adott esetben védett hidroxilcsoport, Z2 egy Rí csoport vagy védett hidroxilcsoport és R egy éterező csoport - reagáltatunk. A védett Zó és adott esetben Z1, Z2 és/vagy Zs csoportokat tri(rővidszénláncú)alkil-halogén-szilánnal, például trimetil-brómszilánnal kezelve felszabadítjuk és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet más, (I) általános képletű vegyületté alakítunk és/vagy kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy egy keletkezett sőt szabad (I) általános képletű vegyületté vagy más sóvá alakítunk és/vagy kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyület vagy sója sztereoizomer alakjainak keverékéből egy optikai izomert elkülönítünk. Egy reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, például X, egy erős szerves savval, például alifás vagy aromás szulfonsavval (például rövidszén láncú alkánszulfonsavval, főként metánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval, különösen benzolszulfonsavval, ptoluol-szulfonsavval, p-bróm-benzolszulfonsavval és p-nitro-benzolszulfonsavval) vagy erős szervetlen savval, főként kénsavva! vagy egy halogénhidrogénsavval, például sósavval vagy többnyire jódhidrogénnel észterezett hidroxilcsoport. Ezzel összefüggésben utalunk arra a meglepő megállapításra, hogy a (II) általános képletű vegyületek előállítását és ezek találmány szerinti továbbreagáltatását (I) általános képletű vegyületekkel sztereoszelektíven végezhetjük. Azaz sem a III+IV —> II illetve Ha —> I reakciófolyamatokban, sem a X —> III és XI —> XII —» XIII —> XIV II reakciófolyamatokban nem következik be konfiguráció-változás vagy említésre méltó racetnizálódás. A találmány szerinti eljárás ezért kiváltképpen előnyös az Ró aminocsoportot tartalmazó szénatomon előnyös konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek közvetlen előállítására. A szférikusán egységes (I) általános képletű vegyületek, előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgya. Egy másik előnyös kiviteli mód szerinti egy (X) általános képletű vegyületet szelektíven, például tionilkloriddal halogénezünk a megfelelő (II) általános képletű vegyületté és ezt in situ, azaz izolálás nélkül reagáltatjuk a (IV) általános képletű komponenssel. Mint említettük, a találmány szerint keletkezett vegyületeket más (I) általános képletű vegyületekké átalakíthatjuk. Célszerűen a szabad Rő aminocsoportot alkilezve alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttá alakítjuk, az Rj szabad karboxilcsoportot észterezzük, illetve az R5 észterezett karboxilcsoportot szabad karboxolcsoporttá alakítjuk. Az aminocsoportot például egy reakcióképes, észterezett, 1-4 szénatomos alkanollal, például 1-4 szénatomos alkilhalogeniddel vagy reduktív úton, például egy 1-4 szénatomos aldehiddel vagy 3-4 szénatomos ketonnal, valamint katalitikus aktivált hidrogénnel vagy formaldehid használata esetén redukálószerként előnyösen hangyasavat használva, alkilezzük. Az (I) általános képletű szabad karbonsavakat vagy sóikat megfelelő alkoholokkal vagy ezek megfelelő származékaival az ismert eljárások szerint alakíthatjuk a megfelelő észterekké, azaz olyan (I) általános képletű vegyületekké, melyek 1-10 szénatomos alkil-, vagy hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-észerek. Az észterezésnél egy karbonsavat reagáltathatunk közvetlenül egy diazoalkánnal, például diazometánnal vagy egy megfelelő alkohollal, erősen savas katalizátor (például egy halogénhidrogénsav, kénsav vagy egy szerves szulfonsav) és/vagy egy dehidratálószer (például diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében. Alternatív módon a karbonsavat átalakíthatjuk egy reakcióképes származékává, például reakcióképes észterévé vagy vegyes anhidriddé, például egy savhalogeniddel (például főként savkloriddal) és ezt az aktivált közbenső anyagot reagáltatjuk a kívánt alkohollal. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R5 észterezett karboxilcsoport, főként rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, például etoxi-karbonil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, melyekben R5 karboxilcsoport. Ez az átalakítás hidrolízissel történik, főként szervetlen savak, például halogénhidrogénsavak vagy kénsav, vagy másodsorban vizes alkáliák, például alkálifémhidroxiodok, például lítium- vagy nátriumhidroxid jelenlétében. Ezzel kapcsolatban rá kell mutatnunk arra, hogy a szabad karboxilcsoport észterezett karboxilcsoportból történő felszabadítását is úgy végezhetjük, hogy nem következik be említésre méltó racemizálódás. Ezt főként úgy érhetjük el, hogy körülbelül 0,2-4 n, például körülbelül 1 n, azaz körülbelül 0,5-2 n vizes ásványi savval dolgozunk, szükség esetén melegítés közben, például körülbelül 60 “C és körülbelül forráspont, azaz körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleti tartományban. Meglepő módon az elszappanosítás, például az (I) általános képletű foszfonsav-karbonsav-(rövidszénláncú)alkil-észterek elszappanosítása savas vagy bázikus reagensek hozzáadása nélkül is magas termeléssel megy végbe. Az (I) általános képletű karbonsavaknak a megfelelő rövidszénláncú alkilészterekből, például a mindenkori etilészterekből történő előállításának egy előnyös módja, hogy savas hidrolízisben körülbelül 0,2-4 n vizes ásványi savval, például sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy ezekhez hasonlókkal kezelünk, valamint a - lehetséges autokatalitikus - vízben történő elszappanosítást előnyösen emelt hőmérsékleten, például visszafolyatás közben forralva végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
