202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 alkilcsoportok, például metil-, etil-, n-butil- vagy terc-butil-csoport, továbbá arilcsoportok, például fenilcsoport, kapcsolódhatnak szubsztituenseként. Megfelelő szililcsoportok elsősorban a tri(rövidszénláncú)alkil-szilil-csoportok, főként a trimetil-szilil-csoport vagy a dimetil-terc-butil-szilil-csoport. Az enaminocsoportok a kettős kötésben 2-helyzetben elektronvonzó szubsztituenst, például karbonilcsoportot tartalmaznak. Ilyen jellegű védőcsoportok például az l-acil-(rövidszénláncú)alk-l-én-2-il-csoportok, ahol az acilcsoport például egy rövidszénláncú alkán-karbonsav, például ecetsav, egy adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metil- vagy tercbutil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesav, vagy főként egy szénsav-félészter, például egy szénsav-(rövidszénláncú)alkil-félészter, például -metil-félészter vagy -etil-félészter megfelelő csoportja és rövid szénláncú alk-l-én, főként 1-propén-csoport. Megfelelő védőcsoportok elsősorban az l-(rövidszénláncú)-alkanoil-prop-l-én-2-il-csoportok, például az 1- acetil-prop-l-én-2-il-csoport vagy az l-(rövidszénláncújalkoxi- karboxil-prop-l-én-2-il-csoportok, például az l-etoxi-karbonil-prop-l-én-2-il-csoport. A Z5 védett karboxilcsoport szokásos módon észterezett formában védett, ahol az észtercsoport reduktív úton, például hidrogénezéssel vagy szolvolitikusan, például acidolízissel vagy hidrolízissel, például savas, bázikus vagy semleges körülmények között végzett hidrolízissel hasítható. Egy védett karboxilcsoport például fiziológiai körülmények között hasítható vagy könnyen más, funkciós karboxilcsoporttá, például más csoporttal észterezett karboxilcsoporttá átalakítható észterezett karboxilcsoport. Ilyen észterezett karboxilcsoportokat tartalmaznak észterező csoportokként elsősorban a tri-(rövidszénláncú)alkil-szilil-csoportok, továbbá az 1- vagy 2-helyzetben megfelelően szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok. Előnyös észterezett alakban levő karboxilesöpörtök többek között a tri(rövidszénláncú)a1- kil-szililoxi-karbonil-csoportok, például a trimetil-szililoxi-karbonil-csoport, (hetero)aril-metoxi-karbonilcsoportok, melyek 1-3 arilcsoportot vagy egy monociklusos heteroarilcsoportot tartalmaznak, ahol ezek adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal, például terc-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, például terc-butil-csoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal lehetnek mono- vagy poliszubsztituáltak. Ilyen csoportok például az előzőekben említett, szubsztituált benziloxi-karbonil-csoportok, például a 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, adott esetben például az előzőekben említett szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-csoportok, például a difenil-metoxi- vagy a trifenil-metoxi-karbonil-csoport, vagy adott esetben például az előzőekben említett szubsztituált pikoliloxi-karbonil-csoportok, például a 4-pikoliloxi-karbonil-csoport vagy a furfuriloxi-karbonil-csoportok, például a 2-furfuriloxi-karbonil-csoport. A védett Zi és/vagy Z2 hidroxilcsoport főként rövidszénláncú alkoxiesoport, például metoxi-, etoxivagy izopropiloxi-csoport; védett karboxilcsoport egy tri(rövidszénláncú)alkil-szililoxi-karbonil-csoport, például trimetil-szililoxi-karbonil-csoport és védett, adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy aril-(rövidszénláncújalkil-csoporttal szubsztituált Zé aminocsoport, egy rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport, mindenekelőtt formil-amino-csoport, N-(rövidszénláncú)-alkanoil-N(rövidszénláncú)alkil-amino-csoport, mindenekelőtt egy N-formil-N-(rövidszénláncú)alkil-amino-csoport, például az N-formil-N-metil-amino-csoport, vagy egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-csoport, előnyösen a terc-butiloxi-karbonil-amino-csoport. A tri( 1—7 szénatomosjalkil-halogén-szilánok péládul tri(l—7 szénatomos)alkil-jód-szilánok vagy főként tri(l-7 szénatomos)alkil-bróm-szilánok, előnyösen olyanok, melyekben az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak. Előnyös a trimetil-bróm-szilán, másodsorban a trimetil-jód-szilán. A védett csoportok felszabadítását, azaz a hidroxilcsoport felszabadítását a védett Zi és/vagy Z2 hidroxilcsoportokból, a karboxilcsoport felszabadítását a védett Z5 karboxilcsoportokból és/vagy az adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy fenil-(rövidszénláncújalkil-csoporttal szubsztituált aminocsoportok felszabadítását a védett Zt, aminocsoport okból egy tri(rövidszénláncú)alkil-halogén-szilánnal kezelve, például inert oldószerben, például halogénezett, előnyösen aliffás szénhidrogénben, például diklórmetánban, vagy másodsorban kloroformban vagy széntetrakloridban, triklóretánban vagy tetraklóretánban, körülbelül -25 °C és +50 °C, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül +30 °C közötti hőmérsékleten, például körülbelül szobahőmérsékleten, azaz körülbelül 15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen messzemenően vízmentes körülmények között és inert gáz atmoszférában, például argon vagy nitrogén atmoszférában végezzük. A feldolgozás az önmagában ismert módokon történik. Főként két tisztítási művelet bizonyult előnyösnek. Az egyik az, hogy a nyersterméket könnyen illő származékká alakítjuk, például szililezéssel, és ilyenként desztillációval elkülönítjük, majd deszililezzük. A másik módszer szerint a nyersterméket egy olyan szerrel reagáltatjuk, mely feleslegben levő savval, például halogénhidrogénsavval reagál és azt így távolítjuk el. Olyan vegyületek jönnek számításba, melyekre egy megfelelő sav addícionálódhat, például a rövidszénláncú alkilénoxidok (epoxidok), például a propilénoxid. Amennyiben olyan (I) általános képletű végtermékekhez akarunk jutni, melyekben R5 észterezett karboxilcsoport, például rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, a (II) általános képletű kiindulási anyagokat és eljárási körülményeket úgy választhatjuk meg, hogy az utolsó lépésben ugyan Zi, Z2 és Zó csoportokat felszabadítjuk, ezzel szemben a Z5 csoport, mely jelentése a kívánt R5, ebben az eljárási lépésben változatlan marad. Egy különösen előnyös kiviteli mód ennek megfelelően olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására irányul, ahol R5 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport és R6 aminocsoport. Ennél a kiviteli módnál előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, melyekben Zi és Z2 rövidszénláncú alkoxiesoport vagy alfa-helyzetnél távolabbi helyzetben halogénatommal, például klóratommal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, Z5 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoxi-karbonil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
