202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 előállítására. Megjegyezzük, hogy a 4., 5., 7-9., 12-16., részben a 17., részben a 18. és a 19. példák szerinti vegyületek újak. A találmány szerinti új eljárás azzal jellemezhető, hogy egy (II) általános képletű vegyületben - ahol Zi adott esetben védett hidroxilcsoport, Z2 egy Rí csoport vagy védett hidroxilcsoport, Z5 egy R5 csoport vagy védett karboxilcsoport. Zó védett Ró csoport, és Ri, R2, R3, R4, R5, Rő, A és B az előzőekben megadott jelentésű - a védett Ző és adott esetben Zt, Z2 és/vagy Z5 csoportokat egy tri(l-7 szénatomos)alkil-halogén-szilánnal kezelve felszabadítjuk és kívánt esetben a keletkezett vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, egy keletkezett optikai izomer elegyet a komponensekre választunk szét és a kívánt izomert elválasztjuk, és/vagy keletkezett szabad vegyületet sóvá vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk. A reakciónak a következő előnyei vannak: a) A reakció előbb leállítható, ha a karbonsavésztert akarjuk előállítani, míg a régebbi eljárásnál ilyen esetben a kapott savat utólag kellett észterezni. b) A teljes reakció abszolút sztereospecifikus az a-amino-csoport szempontjából. Meglepő módon racemizálódás nincs, így mindkét enantiomer közvetlenül és igen jó optikai tisztasággal állítható elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagban Zi és/vagy Z2 védett hidroxilcsoport, például egy alifás alkohollal éterezett hidroxilcsoport, például adott esetben halogénatommal vagy alfa-helyzetnél távolabbi helyzetben hidroxilcsoportal, 0x0-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkanoiloxi- és/vagy monovagy di(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkanollal, rövidszénláncú alkenollal vagy rövidszénláncú alkinollal éterezett hidroxilcsoport és jelentése például rövidszénláncú alkoxicsoport, halogén-(rövidszénláncú)alkoxi-csoport vagy megfelelő hidroxi-, 0x0-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkanoiloxi- vagy mono- vagy di(rövidszénláncú)alkil-amino-(rövidszénláncú) -alkoxicsoport. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, melyekben Zi és/vagy Z2 éterezett hidroxilcsoportot jelent, a foszfortartalmú savcsoport észterei és Rí jelentésétől függően foszfonossav-észterek, foszfinsav-észterek vagy foszfonsav-észterek. Előnyös észterek a mindenkori rövidszénláncú alkil-észterek és hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-észterek. A (II) általános képletű kiindulási anyagban a Z6 csoportok például acilcsoporttal szubsztituált Ró csoportok, azaz adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy aril-(rövidláncú)alkil-csoporttal N-szubsztituált acilamino-csoportok, ahol az acilcsoport egy például legfeljebb 18 szénatomos szerves sav, főként egy, adott esetben halogénatommal, amino- vagy fenilcsoporttal szubsztituált alkán-karbonsav acilcsoportját vagy adott esetben például halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesav acilcsoportját vagy egy szénsav-félészter acilcsoportját jelenti. Ilyen acilcsoportok például a rövidszénláncú alkanoilcsoportok, például a formil-, acetil- vagy a propionilcsoport, halogén(rövidszénláncú)-alkanoil-csoportok, például a 2-halogén-acetil-csoportok, főként a 2-fluor-, 2-bróm-, 2-jód-, 2,2,2-trifluor- vagy 2,2,2-triklór-acetil-csoport, aroilcsoportok, például adott esetben szubsztituált benzoilcsoportok, például a benzoilcsoport, halogén-benzoil-csoportok, például a 4-klór-benzoil-csoport, (rövidszénláncú) alkoxi-benzoil-csoportok, például a 4- metoxi- benzoil-csoport vagy nitro-benzoil-csoportok, például a 4-nitro-benzoil-csoport. Főként a rövidszénláncú alkeniloxi-karbonil-csoportok, például az alliloxi-karbonil-csoport, vagy mindenekelőtt adott esetben 1- vagy 2-helyzetben szubsztituált rövidszánláncú alkoxi-karbonil-csoportok megfelelőek, például főként a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, például a terc-butoxi-karbonil-, továbbá a metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoport, ezen kívül megfelelőek még az adott esetben szubsztituált benziloxi-karbonil-csoportok, például a benziloxi-karbonil- vagy 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, vagy az aroil-metoxi-karbonil-csoportok, melyekben az aroilcsoport adott esetben például halogénatommal, így brómatommal szubsztituált benzoilcsoport, ilyen például a fenaciloxi-karbonil- vagy a bróm-fenacil-oxi-karbonil-csoport. Továbbá egy megfelelő acil-amino-csoportban acilcsoportként amino- és/vagy fenil-, karbamoil-, karboxil-, imidazolil-, rövidszénláncú alkiltio-, tetrahidro-pirrolil-, hidroxil-, indolil- vagy hidroxi-fenil-csoporttal szubsztituált alkanoil-amino-csoport állhat, így ezek alatt az aminosavak acilcsoportjai értendők, például a természetben előforduló aminosavak acilcsoportjai, például az alanil-, aszparaginil-, aszpartil-, glicil-hisztidil-, izoleucil-, leucil-, lizil-, metionil-, fenil-alanil-, prolii-, szeril-, treonil-, triptofil-, tirozilvagy valilcsoport, szintén ide sorolandók az oligopeptidek, például a di- vagy tripeptidek, például az alaninból, aszparaginból vagy aszparaginsavból álló oligopeptidek acilcsoportjai is. Továbbá egy védett Ző aminocsoport egy diacilamino-csoport is lehet. Ebben a diacilcsoport például két előbbiekben definiált acilcsoportot jelent vagy a diacilcsoport például egy, legfeljebb 12 szénatomos szerves dikarbonsav, főként egy megfelelő aromás dikarbonsav, például a ftálsav acilcsoportja. Egy ilyen csoport elsősorban a ftálimidocsoport. Ezen kívül egy Z(, védett aminocsoport lehet egy szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált aminocsoport is, például 2-halogén- (rövidszénláncújalkoxi-karbonil-csoporttal, például 2,2,2- triklór-etoxi-karbonil-, 2-klór-etoxi-karboxil-, 2-brómetoxi-karbonil- vagy 2-jód-etoxi-karbonil-csoporttal vagy 2-(triszubsztituált szilil)-etoxi-karbonil-csoporttal, például 2-tri(rövidszénláncú)alkil-szilil-etoxi-karbonil-csoporttal, például 2-(trimetil-sziliI)-etoxi-karbonil-csoporttal vagy 2-[di(n-butil)-metil-szilil]-etoxikarbonil-csoporttal vagy 2-(triaril-szilil)-etoxi-karbonil-csoporttal, például trifenil-szilil-etoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált aminocsoport vagy enamino-, nitro- vagy azidocsoportként jelenlevő aminocsoport. Egy éterezett merkapto-amino-csoport elsősorban egy, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metil- vagy terc-butil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, halogénatommal, például klór- vagy brómatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált feniltio-amino-csoport vagy egy piridil-tio-amino-csoport. Ilyen megfelelő csoportok például a 2- vagy 4-nitro-feniltio-aminovagy a 2-piridil-tio-amino-csoport. Szilil-amino-csoport elsősorban egy szerves szilil-amino-csoport. Ebben a szilíciumatomhoz előnyösen rövidszénláncú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
