202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 sen emlősöket, például egereket, patkányokat vagy majmokat vagy ilyen emlősök szöveteit vagy enzimpreparátumait alkalmazzuk. A vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy szubkután, intravénásán vagy intraperitoneálisan, például zselatin-kapszulákban vagy vizes szuszpenzióként vagy oldatként adagolhatjuk. Az alkalmazandó in vivo dózis 0,1 és 600 mg/kg, előnyösen 1 és 300 mg/kg között van. In vitro a vegyületeket vizes oldatként alkalmazhatjuk, ahol az oldatok koncentrációja 10'4 és 10'8 mól között van. A találmány szerinti vegyületek NMDA-szenzitív excitatorikus aminosav-receptorokkal szemben mutatott gátló hatását in vitro határoztuk meg, oly módon, hogy mértük az L3-H-glutaminsavnak [G.Fagg és A.Matus, Proc. Nac. Acad. Sei., USA, 81, 6876-80 (1984)] vagy 3H-3-(2-karboxipiperazin-4-il)-propil-lfoszfonsavnak [Murphy és munkatársai, J. Pharmacol, exp. Telir. 240, 778-784 (1987)] NMDA-szenzitív receptorokhoz történő kötődésének gátlását. In vivo az NMDA-szenzitív excitatorikus aminosav-receptorok gátlását úgy mutathatjuk ki, hogy mérjük egereknél az NMDA indukált rángások gátlását vagy az enuronális frekvenciakisülések növekedését patkányoknál. A találmány szerinti vegyületek antikonvulzív hatását kimutathatjuk ezen kívül az audiogén úton létrehozott elhullás gátlásával is DBA/2 egereken, Chapman és munkatársai, Arzneimittel-Forsch., 34, 1261 (1984) szerint. Jellemezhető ezen kívül az antikonvulzív tulajdonság a találmány szerinti vegyületeknek egereken vagy patkányokon mutatott elektrosokk-antagonista hatásával is. Patkányokat ebben a modellben az alábbi (1) - (11) találmány szerinti vegyületekkel, valamint az ismert (12) vegyülettel perorálisan kezelve a következő ED50 (mg/kg) értéket kaptunk. E-2-amino-5-foszfono-3-penténsav (1) : 107, E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav (2): 13, E-2-amino-5-foszfono-3-penténsav-butilészter (3) : 95, E-2 amino-5 -foszfono-3-penténsav -propilészter (4) : 128, E-2-amino-5-foszfono-3-penténsav-pentilészter (5) : 81, E-2-amino-5-foszfono-3-penténsav-izobutilészter (6) : 36, E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav-etilészter (7) : 4, E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav-metilészter (8) : 4, E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsavbutilészter (9) : 2, E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsavhexilészter (10) : 4, E-2-amino-4-etil-5-foszfono-3-penténsav (11) : 14, E-2-amino-4-heptánsav (12). A 4,483,853 számú amerikai szabadalmi leírás szerint nincs hatása 20-100 mg/kg-nál. A találmány szerinti vegyületek anxiolitikus hatását bizonyítja, hogy jó hatást mutatnak a Cook és Davidson [Psychopharmacologia 15, 159-168 (1968)] által felállított konfliktus-modellben. Az (I) általános képletű vegyületek jó hatása meglepően jelentős mértékben függ a kettős kötés konfigurációjától. így az Agric. Bioi. Chem. 41, 573-579 (1979) (B.K.Park és munkatársai) cikkben leírt D-2- amino-5-foszfono-3-cisz-penténsav racemát például jelentősen gyengébb NMDA-szenzitív receptor-kötő hatást mutat, mint a találmány szerint előállított 2-amino-5-foszfono-3-transz-penténsav (a példákban ezeket a vegyületeket „E sorba” tartozónak jelöljük). Különösen hatékonyak azonban azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben az Ró csoportot tartalmazó szénatom R-konfigurációjú. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása előnyös, melyekben R2 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot jelent. A találmány tárgya mindenekelőtt új eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, mely képletben Rí hidrogénatom, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-( 1—4 szénatomos)alkil-csoport, R3 és R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 karboxilcsoport és Ró aminocsoport. A mindenkor szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 1-3 szénatomos alfa, omega-alkilén-csoport, és B egy kötés, és ezek közül főként olyan vegyületek előnyösek, melyeknél az aminocsoportot tartalmazó szénatom- R-konfigurációjú. A találmány tárgya főként új eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, mely képletben Rí hidrogénatom, legfeljebb 12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 hidrogénatom, és egyrészt R5 (1-7 szénatomos)alkoxi-karbonil vagy hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport és Ró amino- vagy mono(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, vagy másrészt R5 karboxilcsoport és Ró aminocsoport és A mindenkor 1-3 szénatomos alfa, omegaalkilén-csoport, és B egy kötés, és az említett vegyületek közül főként azok előnyösek, melyeknél az aminocsoportot tartalmazó C-atom R-konfigurációjú. A találmány tárgya előnyösen új eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben Rí hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 hidrogénatom és R5 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy karboxilcsoport és Ró aminocsoport, A mindenkor 1-3 szénatomos alfa, omega-alkilén-csoport és B egy kötés; ezen vegyületek közül főként azok előnyösek, melyeknél az aminocsoportot tartalmazó szénatom R-konfigurációjú. A találmány tárgya mindenekelőtt új eljárás, elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben Rt hidroxilcsoport, R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 hidrogénatom és R5 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoport és Ró aminocsoport, A metiléncsoport és B kötést jelent, ezen vegyületek közül főként azok előnyösek, melyeknél az aminocsoportot tartalmazó szénatom R-konfigurációjú. A találmány tárgya tehát új eljárás a példákban említett vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
