202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 A találmány tárgya új eljárás részben új (I) általános képletű aminosav-származékok - ahol az általános képletben Rl hidrogénatom, 1-14 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, R.2 hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomosjalkil vagy fenilcsoport, R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 karboxilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport vagy hidroxi-(l-4 szénatomosj-alkoxi-karbonil-csoport, Ró 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport, A 1-4 szénatomos alkil-csoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alfa-omega-alkilén-csoport, és B egy kötés -és savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak és enantiomerekként vagy enantiomer elegyként például racemátokként fodulhatnak elő, amennyiben a királis centrumok száma egynél több, diasztereomerek vagy diasztereomer elegyek alakjában is előfordulhatnak. A találmány szerinti vegyületekben a szén-szén kettős kötés az R2 és R3, illetve A és B csoportokat tekintve transzkonfigurációjú, azaz az E-sorba tartozó (I) általános képletű vegyületekről van szó. Az Agr. Bioi. Chem. 40, 1905-1906, (1976) közlemény hasonló típusú cisz-vegyületeket, például D- 2-amino-5-foszfono-3-cisz- penténsav racemátot ismertet. A 43863 sz. alatt készített megyar bejelentés szerintiekkel részben azonos vegyületek szintézisét ismerteti, de a hidrolízisnél itt erős savat alkalmaznak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rí hidrogénatom, foszfonossavak, melyekben Rí alkilcsoport, foszfinsavak, melyekben Rt hidroxilcsoport, foszfonsavak. Az (I) általános képletű szubsztituált karbonsavak elnevezésében előtagként a „foszfino” (Rí hidrogénatomot jelent), a „föszfonil” (Rí alkilcsoportot jelent) és a „foszfono” (Rl hidroxilcsoportot jelent) szavakat használjuk. Előnyösen alkalmazhatók az 1-10 szénatomos alkil észterek, különösen előnyösek a legfeljebb 4 szénatomos rövidszén láncú alkilészterek, például a butilés etilészterek. A találmány keretében 1-14 szénatomos alkilcsoport egy telített alifás szénhidrogéncsoport, mely például legfeljebb 12, főként legfeljebb 8 szénatomot tartalmaz; ez utóbbi meghatározás magába foglalja a rövidszénláncú alkilcsoportként említett csoportokat is. 1-3 szénatomos alfa, omega-alkilén-csoport például a metilén-, 1,2-etilén- vagy 1,3-propilén-csoporf. Az alkilcsoporttal szubsztituált alfa, omega-alkiléncsoportban a szubsztituens tetszőleges helyzetben kapcsolódhat. így például az 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport például 1,1-etilénvagy 1,1-butilén-, 1,1-oktilén-csoport, alkilcsoporttal szubsztituált 1,2-etilén-csoport, például 1,2-propilén-, 1,2-butilén-, 2,3-butilén- vagy 1,2-pentilén-csoport és alkilcsoporttal szubsztituált 1,3-propilén-csoport, például 1,3-butilén- vagy 1,3-pentilén-csoport. Az 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport egy mono- vagy di(l—4 szénatomos)alkil-amino-csoport. Az előzőekben és az ezután következőkben az általános meghatározások - amennyiben másként nincsenek definiálva - a kővetkező jelentésűdet A „rövidszénláncú” kifejezés alatt azt értjük, hogy az így definiált csoportok vagy vegyületek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport, a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportot jelenti, melyek közül előnyös a metilcsoport. Fenil-(1—4 szénatomos)alkil-csoport elsősorban benzil vagy 1- vagy 2-fenil-etil-csoportot jelent. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxivagy terc-butoxi-csoport. Halogénatomként előnyösen egy legfeljebb 35 atomszámú halogénatom jön számításba, főként klóratom, továbbá fluor- vagy brómatom, de jódatom is lehet. A hidroxi-(l-4-szénatomos)-alkil-csoportban a hidroxilcsoport(ok) főként alfa-helyzetnél távolabbi helyzetben kapcsolódik/nak és például hidroxi-metil-csoportot vagy főként mono- vagy dihidroxi- (2-4 szénatomos)alkil-csoportot, például 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi vagy 2,3-dihidro-propil-, 4-hidroxi- vagy 2,4-dihidroxi-butil-csoportot jelent. A mono- vagy di( 1—4 szénatomos)alkil-amino-csoport az N-(l^t szénatomos)-alkil- vagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino- csoport, például metil-amino-, dimetil-amino-, etil-amino-, dietil-amino-, propilamino-, izopropil-amino- vagy butil-amino-csoport. A találmány szerinti vegyületek sói az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható, nem toxikus savaddíciós sói, melyeket előnyösen gyógyászatiig elfogadható szervetlen savakkal, például halogénahidrogénsavakkal, például sósavval vagy brómhidrogénnel, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval vagy megfelelő szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikol-, tej-, fumár-, malein-, borkő-, oxál-, citrom-, piroszőlő-, benzol-, mandula, alma-, aszkorbin-, pamoe-, nikotin-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxi-etánszulfon-, benzolszulfon-, 4-toluolszulfon- vagy naftolinszulfonsavval képezünk. A vegyületek kinyerésére vagy tisztítására a gyógyászatiig nem használható sók is alkalmasak. Gyógyászatban csak a gyógyászatiig elfogadható, nem toxikus sók használhatók, melyek azért előnyösek. A találmány szerint előállított vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. így például emlősökön hatékony és szelektív antagonistái az N-metil-D-aszparaginsav (NMDA) szenzitív excitatorikus aminosav-receptoroknak. így a vegyületek alkalmasak olyan betegségek kezelésére, melyek az NMDA-szenzitív receptorok gátlására vezethetők vissza, például a cerebrális iskémia, izomgörcsök (spasticitás), rángások (epilepszia), félelmi állapotok és mániás állapotok. Ezek az előnyös hatások in vitro vagy in vivo kísérletekben egyaránt kimutathatók. Ezekben előnyö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
