202241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált foszforsav-amidok előállítására
1 HU 202241 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű N-szubsztituált foszforsav-amidok előállítására - a képletben n értéke 2 vagy 3, R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R2 és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt öt- vagy hattagú, adott esetben egy további nitrogénvagy oxigén- heteroatomot is tartalmazó, adott esetben a további nitrogén-heteroatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, telített heterociklusos csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek izocianátokkal reagáltatva diszubsztituált karbodiimidekké alakíthatók, amelyek az immobilizált fehérje-készítmények előállításában és a peptid-szintézisben alkalmazhatók kapcsoló reagensekként. Az (I) általános képletű vegyületek közül egyes gyűrűs aminocsoportot tartalmazó származékok előállítását ismerteti a 2 008 001 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat és az 1 299 954 sz. Nagy-Britanniai szabadalmi leírás. Az ott ismertetett eljárás szerint - amit az (A) reakcióvázlaton mutatunk be - O.O-dialkil-foszforsav-kloridot halogén-alkil- aminnal reagáltatnak, majd a kapott O.O- dialkil-N-(halogén-alkil)-foszforsav-amidot gyűrűs aminnal - így morfolinnal vagy piperidinnel - reagáltatják. Hasonló eljárást ismertet a 2 116 244 sz. franica szabadalmi leírás; ebben az esetben aminvegyületként nyíltláncú szekunder aminokat használnak. A második reakciólépés hosszadalmas, 9 órán át tartó melegítést igényel, és a kétlépéses reakció a kívánt terméket körülbelül 70%-os összhozammal szolgáltatja. Az ismert eljárás legfőbb hátránya, hogy a kiindulási anyagokként felhasznált 0,0-diaIkil-foszforsav-kloridok nehezen hozzáférhető, költséges vegyületek. Kísérleteink során felismertük, hogy az 0,0-dialkil-foszforsav-kloridoknál lényegesen könnyebben hozzáférhető és olcsóbb (III) általános képletű dialkil-foszfitokból - képletben R4 jelentése a fenti - egylépéses reakcióban rövid idő alatt jó hozammal állíthatunk elő (I) általános képletű N-szubsztituált foszforsav-amidokat. Az (I) általános képletű N-szubsztituált foszforsav-amidokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű aminvegyületeket - a képletben n, R2 és R3 jelentése a fenti - 0-30 °C-on, szén-tetraklorid és adott esetben egy további, széntetrakloriddal elegyedő, de vízzel nem elegyedő segédoldószer, vizes alkálifém-hidroxid oldat, továbbá fázistranszfer katalizátor jelenlétében legalább ekvimoláris mennyiségű (III) általános képletű dialkilfoszfitokkal reagáltatjuk - a képletben R4 jelentése a fenti. A reakció rövid idő (körülbelül 2 óra) alatt lezajlik, és a kívánt terméket jó (80%-os körüli) hozammal szolgáltatja. A reakcióban fázistranszfer katalizátorokként kvatemer ammónium- vagy foszfóniumsőkat vagy koronaétereket alkalmazhatunk. Különösen előnyös fázistranszfer katalizátornak bizonyult a trietil-benzil-ammónium-klorid és a tetrabutil-ammónium-klorid. A vizes alkálifém-hidroxid oldatot előnyösen tömény vizes oldat formájában használjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 0,0-Dietil-N-[3-(dimetil-amino)-propil]-foszforsav-amid előállítása 33 ml 20 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldat, 0,95 g tetrabutil-ammónium-klorid, 26 ml szén-tetraklorid és 26 ml diklór-metán elegyébe 0-10 °C-on, keverés közben 9,65 g (0,07 mól) dietil-foszfit és 6,935 g (0,067 mól) 3-(dimetil-amino)-propil-amin 25 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist háromszor 8 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes kalciumkloriddal szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványsárga, olajos maradékként 13 g (81,43%) 0,0.dietil-N-[3-(dimetil-amino)propil]-foszforsav-amidot kapunk. A termék mintáját 0,133 mbar nyomáson végzett desztillálással tisztítjuk. A tisztított termék forráspontja; 108-113 °C/0,133 mbar. Elemzési adatok: számított: C: 45,37%, H: 9,65%, N: 11,75%; talált: C: 45,42%, H: 9,54%, N: 11,42%. 2. példa 0,0-Dietil-N-[3-(dietil-amino)-propil]-foszfor sav-amid előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-(dimetil-amino)-propil-amin helyett 8,67 g (0,067 mól) 3-(dietil-amino)-propil-amint használunk fel. Olajos termékként 16,2 g (87%) 0,0-dietil-N-[3-(dietil-amino) -propilj-foszforsavamidot kapunk, amit kis nyomáson végzett frakcionált desztillálással tisztíthatunk. Fp.: 110-115 °C/0,093-0,108 mbar. Elemzési adatok: számított: C: 49,6%, H: 10,14%, N: 10,51%; talált: C: 49,3%, H: 10,21%, N: 10,6%. 3. példa 0,0-Dietil-N-(3-piperidino-propil)-foszfor sav-amid előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-(dimetil-amino)-propil-amin helyett 9,5 g (0,067 mól) 3-piperidino-propil-amint használunk. 15,5 g (83%) halványsárga, olajos 0,0-dietil-N-(3-piperidino-propil)-foszforsav-amidot kapunk. 4. példa 0,0-Dietil-N-(2-morfolino-etil)-foszforsav-amid előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-(dimetil-amino)-propil-amin helyett 8,71 g (0,067 mól) 2- morfolino-etil-amint használunk fel. 13,93 g (75%) sárga, olajos 0,0-dietil- N-(2-morfolino-etil)-foszforsav-amidot kapunk, amit 0,133 mbar nyomáson végzett frakcionált desztillálással tisztíthatunk. A tisztított termék forráspontja 130 °C/0,133 mbar. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
