202239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepinszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 202 239 B 4 Pharm. 303, 625 (1970); Tetrahedron Lett 22, 2285 (1981); Monatsh. Chem. 112,1393 (1981); Bull. Chem. Soc. Japan 56, 385 (1983); J. Prakt. Chem. 327, 604 (1985); valamint Liebigs Ann. Chem. 1986,780], vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel előállíthatok. A közbenső termékekként alkalmazott orto-halogén-nitro-benzol-származékok kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy kereskedelmi forgalomból beszerezhető anyagokból egyszerű módon előállíthatók. Amint a bevezetőben említettük, a találmány szerinti vegyületek hasznos központi idegrendszeri hatással rendelkeznek. E hatást jól bevált módszerekkel, állatkísérletekben igazoltuk. Megfigyeltük például egerek viselkedésének vizsgálata során, hogy az alábbi példákban leírt, találmány szerinti vegyületek orálisan, 1,6- 200 mg/kg dózisban hatásosak, továbbá hatásosnak bizonyultak a P. Secman és munkatársai [Nature 261,717 (1976)] által leírt spiroperidol-kötési vizsgálatban; ez utóbbi során ICso-értékük (azaz adott vegyületnek az a koncentrációja, amely a spiroperidol kötődését 50%ban gátolja) 1 pM-nál alacsonyabb. így a vegyületek centrálisán ható anyagok: neuroleptikus, szedatív vagy relaxáns, szorongásoldó és antiemetikus (hányásgátló) hatásokat mutatnak. E sajátságaik igen magas terápiás (biztonsági) indexszel párosulnak, s így egyes pszichotikus kóros állapotok, például szkizofrénia és akut mániás stádiumok, valamint enyhe szorongás kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek hatása széles dózistartományban nyilvánul meg. A szükséges adag olyan tényezőktől függ, mint például az adott vegyület, a kezelendő kóros állapot, valamint a kezelésre szoruló emlősállat típusa és testtömege. A szükséges dózis általában, normális körülmények közötti naponta 0,01- 2 mg/kg, felnőtt emberek kezelése céljából például naponta 0,5-100 mg találmány szerinti vegyület alkalmazható. A találmány szerinti vegyületeket általában orálisan vagy befecskendezéssel adagoljuk. E célra a találmány szerinti vegyületekből célszerűen gyógyászati készítményeket állítunk elő. E készítmények a gyógyszerkészítésben jól ismert eljárásokkal állíthatók elő, és legalább egy, találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak. Ennek alapján a találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját gyógyászati szempontból elfogadható vivő- és segédanyagokkal összekeverve tartalmazzák. A találmány szerint e gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a vivőanyaggal keverjük, vagy a vivőanyaggal hígítjuk, vagy valamilyen vivőanyagba foglaljuk, amely kapszula, lasak, papír vagy más burkolat lehet Ha a vivőanyag hígítószer, akkor ez szilárd, félszilárd vagy folyós lehet, amely töltőanyag vagy közeg a hatóanyag számára. Alkalmas vivőanyag például a laktóz, dextróz, szaccharóz, szorbit, mannit, keményítő, akácmézga, kalcium-foszfát alginátok, tragant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, talkum, magnézium-sztearát, és az ásványolaj. Stabilizálószerként például 4-hidroxi-benzoesavmetil- vagy propil-észter használható. Kívánt esetben a találmány szerinti vegyületeket olyan készítményekké alakíthatjuk, amelyek a betegnek adagolva biztosítják a hatóanyag gyors, tartós vagy késleltetett felszabadulását A célzott adagolási módtól függően a készítményeket tabletták, kapszulák vagy szuszpenziók alakjában állíthatjuk elő orális alkalmazás céljára, és befecskendezhető oldatok alakjában parenterális alkalmazásra; továbbá végbélkúpokká is formálhatjuk. Előnyös gyógyszerforma a befecskendezhető oldat, különösen az intramuszkuláris befecskendezés céljára alkalmazható, tartós felszabadulást biztosító készítmény. A készítményeket előnyösen az adagolási egység alakjában állítjuk elő: ezek mindegyike 0,5-100 mg, általában 1-100 mg hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 5-(5-Fluor-2-nitro-fenil-amino)-2-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észter előállítása 3,72 g 5-amino-2-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észter, 3,2 g 2,4-difluor-nitro-benzol és 5,6 g kálium-karbonát 80 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 110 °C-on 50 percig keverjük (a kiinduló tiazolszármazék leírását lásd: Chem. and Ind. 1970, 1470). Ezután az elegyet tört jég és 100 ml 2 n sósavoldat elegyére öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, és a kapott terméket etanolból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 179-182 'C. Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: 5-(4-fluor-2-nitro-fenil-amino)-2-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észter, op.: 170-174 *C, 5-(4-klór-2-nitro-fenil-amino)-2-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észter, op.: 175-181 'C, és 5-(2-nitro-fenil-amino)-2-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észter, op.: 133-134 °C. 2. példa 5-(2-Nitro-fenil-amino)-2-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észter előllítása 25 ml száraz tetrahidrofurán és 1,44 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió keverékéhez nitrogéngáz alatt 2,78 g 5-amino-2-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észter és 2,82 g 2-fluor-nitro-benzol 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, az elegyet 20 órán át 25 'C-on keverjük, majd óvatosan feleslegben vett, tört jégre öntjük. A keveréket 2 n sósavval savanyítjuk, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Az így kapott nyersterméket etanolból átkristályosítva jutunk a tiszta, cím szerinti vegyülethez, op.: 133-134 *C. Hasonlóképpen állítjuk elő az 5-(4-fluor-2-nitro-fenil-amino)-2-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észtert, op.: 170-174 *C. 3. példa 8-Fluor-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tiazolo [5,4-b][l ,5]benzodiazepin előállítása 2,85 g 5-(5-fluor-2-nitro-fenil-amino)-2-metil-tiazol-4-karbonsav-etil-észter 100 ml etanollal készült oldatban, 0,35 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 4 atmoszféra nyomás alatt hidrogénezünk, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletből az oldószert vákuum-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
