202239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepinszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 202 239 B 6 ban eltávolítjuk. Az így kapott diamino-észtert a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk. A diamino-észtert 17,65 ml N-metil-piperazinnal 40 ml anizolban nitrogénatmoszférában keverjük, és 5 perc alatt 2,9 ml titán(IV)-klorid és 15 ml anizol elegyét adagoljuk hozzá, majd a reakcióelegyet 1 órán át 100 *C-on és utána 48 órán át 160-180 "C hőmérsékleten, visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ekkor az elegyet keverés közben körülbelül 70 ‘C-ra hűtjük és óvatosan 5 ml 20 n ammónia-oldat és 5 ml izopropanol elegyét adjuk hozzá. A szuszpenziót keverés közben lassan, 1 óra alatt 25 'C-ra hagyjuk lehűlni. Eközben a titánsók kicsapódnak, ezeket celitrétegcn szűrjük, és a csapadékot 100 ml etil-acetáttal mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet kétszer extraháljuk 2 n sósavoldattal, és az egyesített kivonatot etil-acetáttal kirázzuk. A savas oldatot 20 n ammóniaoldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott nyersterméket magnézium-szilikátból álló oszlopon kromatografáljuk, és az így kapott anyagot acetonitrilből kristályosítva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 234-237 “C. Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 2-metil-4-(4-metil-1 -piperazini 1)- 10H-tiazolo[5,4-b] [ 1, 5]-benzodiazepin, op.: 258-263 ”C (acetonitrilből való átkristályosítás után). 7-fluor-2-metil-4-(4-mcül-l-piperazinil)-10H-tiazolo [5,4-b][l,5]-benzodiazepin, op.: 253-255 °C (acetonitrilből való átkristályosítás után), és 7-klór-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tiazolo [5,4-b][l,5]-benzodiazepin,op.: 256-264 'C acetonitrilből való átkristályosítás után. 4. példa Egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő az alábbi komponensekből: Komponensek mg Hatóanyag 10 Keményítő 160 Mikrokristályos cellulóz Poli(vinil-pirrolidon) 10%-os vizes 100 oldalban 13 (Karboxi-metil)-keményítő-nátriumsó 14 Magnézium-sztearát 3 Összesen: 300 mg A hatóanyagot a keményítővel és cellulózzal alaposan összekeverjük, hozzáadjuk a poli(vinil-pirrolidon) oldatát, összekeverjük, és szitán visszük át. Az így kapott szemcséket szárítjuk, és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadjuk a szemcsékhez a (karboxi-metil)-keményítő-nátriumsót és a magnézium-sztearátot, ismét alaposan összekeveijük, és tabletlázógépen egyenként 300 mg tömegű tablettákká préseljük. 5. példa Egyenként 20 ml hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő az alábbi komponensekkel: Komponensek mg Hatóanyag 20 Szárított keményítő 178 Magnézium-sztearát 2 Összesen: 200 mg A hatóanyagot a keményítővel és magnézium-sztearáttal alaposan összekeverjük, szitáljuk, és az így kapott terméket 200 mg-onként keményzselatin-kapszulákba töltjük. 6. példa Vizes befecskendezhető oldattá visszaalakítható (rekonstituálható) liofilizált készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből: Komponensek Hatóanyag 15 mg 0,1 n sósavoldat 0,48 ml Mannit 100 mg Víz, amennyi szükséges 2 ml-hez A hatóanyagot vízben szuszpendáljuk, a sósavoldattal megsavanyítjuk, mannitot adunk hozzá és pH-értékét 5-re állítjuk. Térfogatát vízzel 2 mi re egészítjük ki, az így kapott oldatot ampullákba töltjük és liofilizáljuk. 7. példa Intramuszkuláris befecskendezés céljára alkalmas, tartós felszabadulást biztosító készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből: Komponensek Hatóanyag 20 mg Alumínium-sztearát 2 mg Szójaolaj, amennyi szükséges 2 ml-hez SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű benzodiazepinszármazékok és savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R7 jelentése 1^1 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyülctet, ahol R2, R3, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott, ciklizálunk és kívánt esetben egy kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítunk. 2. Eljárás központi idegrendszerre ható neuroleptikus, szedatív, relaxáns, szorongásoldó és hányáscsillapító gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban meghatározott - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sóját a gyógyszertárakban szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
