202238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoimidazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 238 B 2 A találmány tárgya eljárás tienoimidazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Tienoimidazol-származékok, amelyek gyomorsavkiválasztást gátló hatással rendelkeznek, ismertek a 234 485,201 094 és 235 248 számú európai szabadalmi leírásokból. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű tienoimidazol-származékok és farmakológiailag alkalmazható sóik előállítására, a képletben A jelentése (b) képletű csoport, T jelentése kénatom vagy -SO- csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R7 jelentése fenoxiesoport vagy alkoxirészében 1-4 szénatomos fenoxi-alkoxi-csoport, melyek fenilrészükben egy vagy két, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituáltak. T előnyös jelentése -SO- csoport. R7 előnyös jelentése alkoxirészében 1-4 szénatomos fenil-akoxi-csoport, amely fenilrészében egy vagy két, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése (b) képletű csoport, T jelentése -SO- csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R7 jelentése egy vagy két, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzil-oxi-csoport vagy fenoxiesoport, ezen belül elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése (b) képletű csoport, T jelentése -SO- csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoport, R7 jelentése egy vagy két, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzil-oxi-csoport vagy fenoxiesoport. Külön kiemeljük a következő vegyületeket: 2-[4-(4-trifluormetil-benzil-oxi)-2-pikolil-szulfinil]-1 H-tieno[3,4-d] imidazol, 2-[3-metoxM-(4-trifluormctil-bcnzil-oxi)-2-pikoliI-szulfinil] -1 H-tieno[3,4-d] imidazol, 2-[3-metoxi-4-(4-fluor-benzil-oxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tieno[3,4-d]imidazol, 2-[4-(3,5-bisztrifluormetil-benzil-oxi)-2-pikolil-szulfinil] -1 H-tieno[3,4-d] imidazol, 2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-ticno [3,4-d]imidazol, 2-[4-(3-trifluormetil-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tieno[3,4-d]imidazol, 2-[4-(4-fluor-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tieno[3,4- -d] imidazol, 2-[4-(4-klór-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tieno[3,4--djimidazol. A halogénatom előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az adott esetben előforduló királis szén- és kénatomok mind R, mind S konfigurációban állhatnak. Ilyen esetekben az (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerek vagy szteieoizomcr elegyek (így enantiomer elegyek vagy diasztereomer elegyek) formájában fordulhatnak elő. Sóként előnyösen alkalmazhatók az alkálifém- és alkáliföldfém-sók, valamint fiziológiailag elviselhető aminokkal képzett sók. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (TI) általános képletű vegyületet, a képletben A jelentése a fenti, X1 jelentése i) egy lehasadócsport, vagy ii) -SH vagy -S~M+ csoport, ahol M+ előnyösen egy fémion, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R6 és R7 jelentése a fenti, és X2 jelentése a fenti i) esetében -SH vagy -S“M+ csoport és a fenti ii) esetében előnyösen egy lehasadó csoport vagy hidroxilcsoport, a kapott (I) általános képletű vegyületben adott esetben előforduló kénatomot kívánt esetben -SO- csoporttá oxidáljuk, a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk. M* jelentése kation, például alkálifém-, ekvivalensnyi alkáliföldfem-, ammonium- vagy alkil-ammónium-ion, előnyösen nátrium- vagy kálium-ion. Ha egy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, akkor X1 vagy X2 valamely lehasadó csoportot, előnyösen nuklcofil lehasadó csoportot, így klór-, bróm- vagy jódatomot, -O-SOz-CH3, -O-SO2-CF3 vagy -O-S02-(C6IU-pCH3) csoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek vagy ezek sóinak reakcióját inert oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen alkalmazható a víz, mclilén-klorid, metanol, etanol, accton, ecetsav-ctilészter, toluol, tetrahidrofurán, acctonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy ezek elegyek A reakció során előnyösen szervetlen vagy szerves bázis, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, -karbonát, -alkoxid, -hidrid, -amid vagy ammónia, trictil-amin, tributil-amin és piridin jelenlétében -20 és +150 °C közötti, előnyösen 0-80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A (II) általános képletű vegyületek ismertek [például Gronowitz: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 44. kötet, „Thiophene and its Derivatives”, 1-3. fejezet, New York (1985—86)3, vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő, például (IV) képletű 3,4-diamino-tiofen-származék megfelelő kénvegyülettel, így széndiszulfiddal végrehajtott gyűrűzárásával (ld. például a 31 32 167 számú német szövetségi köztársaság-beli közrcbocsátási iratot). A kiindulási anyagként alkalmazott 3,4-diamino-tiofén-származék az irodalomból ismeri vagy ismert eljárásokkal analóg módon előállítható. Előállítható például amino-nitro-tiofén-származék redukciójával. AT helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek megfelelő oxidálószcrrcl T helyén -SO- csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók. Ezt a reakciót megfelelő inert oldószerben, például mctilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban, 1,2-diklór-etánban, toluolban, ecetsav-etilészterben, ecetsavban, trifluor-ecctsavban, vízben, metanolban, etanolban vagy ezek elegyében -20 és +150 °C közötti, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
