202238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoimidazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 221 238 B 4 előnyösen -10 és +40 ”C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Oxidálószeiként alkalmazható például hidrogén-peroxid, persav vagy perészter, így perccctsav, trifluorperecetsav, monoperftálsav, m-klór-perbenzoesav és ezek észterei, ózom, dinitrogén-tetroxid, jódozó benzol, N-klór-szukcinimid, 1-klór-benzotirazol, nátrium-hipoklorit, kálium-peroxidiszulfát, terc-butil-hipoklorit, tetrabutil-ammónium-perjodát vagy -permanganát, nátrium-meta-peijodát, szelén- vagy mangán-dioxid, ceremmonnitrát, krómsav, klór, bróm, diazabiciklo [2,2,2]oktán-bróm-komplex, dioxán-dibromid, piridinium-perbromid, szulfuril-klorid, 2-arilszulfonil-3-aril-oxazirídin, titán-tetraizopropilát/terc-butil-hidroperoxid [adott esetben (D)- vagy (L)-borkősav dialkil-észterének vagy meghatározott mennyiségű víznek hozzáadásával]. Alkalmazhatók továbbá izolált, adott esetben immobilizált oxidáló enzimek, vagy mikroorganizmusok is. Az oxidálószert ekvimoláris mennyiségben, adott esetben, csekély 5-10 mól%-os feleslegben adjuk a kénatomnak -SO- csoporttá történő oxidálásához. A (III) általános képletű vegyületek újak. Előállílhatók szakember számára ismert eljárásokkal [Id. például a The Chemistry of Heterocyclic Compounds - Pyridine and its Derivatives, 2-3. részét, E. Klingsberg Kiadó, Interscience Publishers (1962)]. Az X2 helyén lehasadó csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeknek X2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből történő előállítása mellett az X2 helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállíthatok például megfelelő 2-pikolin N-bróm-szukcinimiddel, triklór-izocianursavval [Chem. Bér., 120, 649-651 (1987)], vagy más N-halogénamiddal, így N-klór-ftálimiddel történő halogénezésével. Az alábbiakban példaszerűen ismertetünk néhány eljárást az X2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítására. Ezek X2 helyén lehasadó csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekké alakíthatók ismert módszerekkel. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X2 jelentése hidroxilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése a fenti, azaz a (III’) jelű vegyületek előállíthatok (VI) általános képletű nitrovegyületekből, vagy (VII) általános képletű klór-vegyületekből (A reakcióvázlat). A (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületeket inert oldószer, például tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, aceton, metil-etil-keton, dimetil-szulfixid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav, triamid vagy l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(lH)-pirimidinon jelenlétében és szerves vagy szervetlen bázis, például nátrium-hidroxid, -hidrogén-karbonát, -karbonát, -hidrid és -propilát, lítium-karbonát, kálium-hidroxid, -karbonát, -hidrid, -hidrogén-karbonát, vagy kálium-tcrc-butilát jelenlétében R7H általános képletű alkohollal O’Césaz oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A (III’) általános képletű vegyületek előállítása során elnyös, ha a (VI) általános képletű vegyületet klórozószerrel, például acetil-kloriddal, tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal, először (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk. Alkalmazható továbbá a 4-fluor-2-pikolin [J. Prakt. Chem. 9,164-172 (1959)] és a (VII) általános képletű vegyületekkel analóg 4-fluor-2-pikolin-N-oxid is. Az alkoholokra példaként említhető a 4-fluor-,4- -klór-, 4-trifluormetil-, 2,4-difluor-, 3,5-difIuor-, 3,5- -diklór-, 3,5-bisztrifluormetil-benzil-alkohol, a 4-fluor-, 4-klór-, 3,4-diklór-, 3-trifluormetil-, 4-trifluormetil-, 2,4-difluor-fenol. A kapott (VIII) általános képletű vegyületeket trifluor-ecetsav-anhidriddel 0 'C hőmérsékleten, ecetsav-anhirdidel adott ecetben sav, így jégecet jelenlétében 80- 120 “C hőmérsékleten (IX) általános képletű acetáttá alakítjuk. A kapott vegyületek alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal metanolban, etanolban vagy vízben vagy hasonló oldószerben végrehajtott lúgos hidrolízisével X2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk. Azok a (Hl) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X2 jelentése hidroxilcsoport, R6 jelentése alkoxiesoport, azaz a (III”) jelű vegyületek előállíthatok a B reakcióvázlat szerinti eljárással. A (X) képletű maltolt például egy R*X képletű halogeniddel reagáltatjuk ezüst-oxid jelenlétében - R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport-vagy fluor-alkil-trifláttal 3-alkoxi-pirán4-onná alakítjuk, amit vizes ammóniával (XI) képletű 2-metil-3-alkoxi-4-piridonná alakítunk [J. Org. Chem. 29,776 (1964)]. Halogénezőszerrel, például POCl3-mal a (XI) képletű vegyületet 2-metil-3-alkoxi-4-klór-piridinné alakítjuk, amelyből R7H általános képletű alkohollal bázis jelenlétében a megfelelő 4-alkoxi-származékot kapjuk. Előnyös reakció továbbá, ha a (XIII) képletű N-oxidokat egy alkoholáttal (XIV) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az alkalmazható benzil-alkoholokat és a fenolokat is fent ismertettük. A (XI) általános képletű vegyületek ezüst-oxid jelenlétében közvetlenül is (XV) általános képletű vegyületté alakíthatók (C reakcióvázlat). Az új (III) általános képletű vegyületek analóg módon előállílhatók, ha a (X) képletű maitol helyett (XVII) képletű izomer 5-hidroxi-2-metil-4-piranont alkalmazunk, amely például a (XVI) képletű vegyületből állítható elő. (J. Chem. Soc 1956,2558) (D reakcióvázlat). A 3,4-dialkoxi-2-pikolinok és a 4,5-dialkoxi-2-pikolinok előállítására szolgáló eljárásokat ismerteti a 166 287 és a 208 452. számú európai közrebocsálási irat is. Az új (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Jelentős mértékben gátolják a gyomorsavkiválasztást és emellett kiváló gyomor- és bélvédő hatással rendelkeznek. Gyomor- és bélvédelem alatt ebben az összefüggésben a gasztrointeszünális betegségek, elsősorban a gyulladásos gasztrointesztinális betegségek és károsodások (például Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, savhiányos vagy gyógyszeres gyomorérzékenység) megelőzését és kezelését értjük, amely betegségeket például mikroorganizmusok, baktériumtoxinok, gyógyszerek (például antiflogusztikumok és anüreumatikumok), kemikáliák (például etanol), gyomorsav és stresszes állapotok okozhatnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
