202232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperinidil-indazol- származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó antihipertenzív hatású gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 202 232 B 8 roxid-oldattal kezeljük, majd a terméket 240 rész 4-metil-2-pentanonnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szüljük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot triklór-metánban oldjuk, szilikagélen átszűrjük, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot metil-benzol és 2,2’-oxi-biszpropán elegyéből átkristályosítjuk, így 96 rész (88,2%) 6-(2-klór-etil)-2,5-dimetil-7H-izoxazolo[2,3-ajpirimidin-7-ont kapunk. Op.: 165 *C (4. számú közbenső tennék). B. Célvegyületek előállítása 3. példa 4 rész 3-(2-klór-etil)-2,4(lH,3H-kinazolin-diont 4,4 rész 6-fluor-1 -metil-3-(4-piperidinil)-1 H-indazol-monohidroklorid-sót 10 rész nátrium-karbonátot, 0,1 rész kálium-jodidot és 144 rész 4-metil-2-pentanont elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át teverés közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, a reakcióelegyet vízhez öntjük. Az elkülönített szerves fázist szántjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, a művelethez szilikagéllel töltött oszlopot, valamint eluálószerként triklór-metán és metanol 95 : 5 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük, az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetontirilből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűijük, szárítjuk, ily módon 4 rész (59,3%) 3-[2-[4-(6-fluor-l-metil-lH-indazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,4(lH,3H)kinazolin-diont kapunk. Op.: 250,1 *C (1. számú vegyüld). 4. példa 4,4 rész 6-(2-bróm-etil)-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-mono-hidrogén-bromidot, 3,7 rész 6-fluor-3-(4-piperidinil)-lH-indazol-dihidro-kloridot, 4,25 rész nátrium-karbonátot és 120 rész 4- -metil-2-pentanont elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűlő alkalmazásával 6 óra hosszat keverés közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd szűrjük. A kicsapódó anyagot vízzel elkeverjük, majd az egészet újra leszűrjük. A csapadékként leváló terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez a művelethez szilikagéllel töltött oszlopot használunk; eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk, ily módon 2,5 rész (48,3%) 6-[2-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-1 -piperidinil] -éti 1] -2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk. Op.: 207,6 'C (2. számú vegyüld). 5. példa 0,7 rész 50%-os, nátrium-hidridnek ásványolajjal készült diszperzióját petroléterben szuszpendáljuk nitrogén atmoszférában. Az oldószert ezután dekantáljuk, majd 55 rész dimetil-szulfoxidot adunk az elegyhez. 6 rész 6-[2-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont adunk hozzá részletekben, miközben az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten még 1 óra hosszat folytatjuk. Ezután az elegyhez 2,6 rész 1-klórmetil-4-metoxi-benzolt csepegtetünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vízhez öntjük, a keletkezett anyagot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiáa segítségével tisztítjuk; a művelethez szilikagéllel töltött oszlopot, és eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A végterméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, a maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket szüljük, szárítjuk, ily módon 2,4 rész (30,0%) 6-[2-[4-[6-fluor-l-[(4-metoxi-fenil)-metil]-lH-indazol-3-il]-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk. Op.: 145,8 *C (30. számú vegyüld). 6. példa 3,2 rész 3-[2-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,9-dimetil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ont, 27 rész ecetsavanhidridet és 15,7 rész ecetsavat elegyítünk, majd az elegyd 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 100 rész vízhez öntjük. Az elegyet ammónium-hidroxid segítségével meglúgosítjuk, a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk; a maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,3 rész (95,3%) 3-[2-[4-(l-acetil-6-fluor-lH-indazol-3-il)-1 -piperidinil]-etil] -2,9-dimetil-4H-pirido[ 1, 2-a]pirimidin-4-ont kapunk. Op.: 210,3 °C (46. számú vegyüld). A 3-6. példában leírtak szerint állítjuk elő mindazon vegyületeket, amelyeket az 1-3. táblázatban sorolunk fel. 7. táblázat (IQ általános képletű célvegyületek Vegyület szám Példa szá- R2 ma R3 Fizikai jellemzők 3. 3. 4-F-C6H4- F HCl/op.: 291,5 "C 4. 3. H F op.: 278,9 'C 5. 3. -CHi-CÄ F op.: 223,5 *C 53. 3. H-OCH3 2 HC1(H20) op.: 244,3 *C. 2. táblázat (lg) általános képletű vegyületek Vegyület Példa R2 Fizikai jellemzők szám száma 6. 4 H op.: 259,7 *C 7. 3-CH3 op.: 143,8 *C 8. 3-CH2-C6H5 op.: 98,3'C C. Farmakológiai példák A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknck a neurotranszmitterekkel szembeni agonista hatását az alábbi vizsgálatok segítségével igazoljuk. A továbbiakban leírjuk az apomorfin, triptamin és norepinefrin együttes hatásvizsgálatát patkányokon, továbbá a kutyá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
