202232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperinidil-indazol- származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó antihipertenzív hatású gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 202 232 B 6 zolni lehet a „spontán hipertenzív patkányok vérnyomáscsökkentésére” vonatkozó vizsgálatok segítségével. Különösen hasznosak azok a megfigyelések, amelyeket az „apomorfinnal, triptaminnal és norepinefirinncl kezelt patkányok”-on tettünk. Ellentétben a szerkezetileg rokon 3-piperidinil-benzazolokkal, a találmány szerinti eljárással készült vegyületek nem fejtenek ki jelentős hatást a központi idegrendszerre, hanem inkább periférikusán hatnak. Tekintettel a találmány szerinti eljárással készült vegyületek kedvező gyógyászati hatására, e vegyületek különféle gyógyászati készítményekben használhatók hatóanyagként A találmány szerinti vegyületeket vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit gyógyászatilag megfelelő hordozó- vagy vivőanyagokkal elegyítjük; a segédanyagokat a gyógyászati készítmény formájától függően választjuk meg. Gyógyászati készítményként előállíthatunk orális készítményeket, továbbá rektális, perkután készítményeket vagy parenterális injekciókat így például az orális készítményekhez vivőanyagként használhatunk vizet, glikolokat olajokat, alkoholokat, amikor folyékony orális készítményeket, így szuszpenziókat szirupot elixíreket vagy oldatokat állítunk elő. A szilárd hordozóanyagok közül említjük meg például a keményítőt cukrokat, kaolint a lubrikánsokat, a kötőanyagokat, a szétesést elősegítő anyagokat; a szilárd készítmények közül említjük meg a porokat tablettákat, kapszulákat és a drazsét. Könnyű adagolásuk miatt előnyösen tablettákat, kapszulákat adunk be, ezek képezik a legelőnyösebb orális készítmény formát ezekhez szilárd segédanyagokat használunk. A parenterális készítmények esetében általában vivőanyagként steril vizet használunk, de egyéb, például oldást elősegítő anyagokat is alkalmazhatunk. Az injekciós célra alkalmas oldatokhoz sót, glükózt, vagy mindkét komponenst használhatjuk. Előállíthatunk injekciós célra szuszpenziókat is, amelyekhez megfelelő folyékony hordozóanyagot, szuszpendálószert és hasonló anyagokat használunk. Azokhoz a készítményekhez, amelyeket perkután beadásra szánunk, célszerűen olyan segédanyagot adunk, amelyek a felszívódást segítik elő; használhatunk megfelelő nedvesítőszert is; előnyösen adhatunk kis mennyiségben egyéb segédanyagokat is, amelyek a bőrre nincsenek káros hatással. Ezek a segédanyagok elősegíthetik a bőrön keresztül való beadást, illetőleg a készítmény előállítását könnyítik meg. A gyógyászati készítményeket különféle módon adhatjuk be, így például bőrre helyezett tapaszok vagy kenőcsök formájában. Amennyiben vizes készítményt kívánunk előállítani, kézenfekvő, hogy célszerű a bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit alkalmazni, minthogy ezek kedvező vízoldékonyságot mutatnak. A gyógyászati készítményeket célszerű egységdózis formájában készíteni, ily módon az egységes adagolást megkönnyíthetjük. Minden egyes dózis az előre meghatározott hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmazza a megfelelő hordozóanyagokkal együtt. Ilyen formában előállíthatunk tablettádat, bevont tablettákat, kapszulákat, drazsékat, porzacskókat, injekciós célra oldatokat vagy szuszpenziókat stb. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk; ezeket magas vérnyomás kezelésére alkalmazzuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóit, továbbá megfelelő hordozó- és segédanyagokat tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos dózisa 0,01 mg/kg és 4 mg/kg, előnyösen 0,04 mg/kg és 2 mg/kg testtömeg között van. A dózis értékét csökkenteni vagy növelni lehet függően a kezelt személy állapotától, a kezelő orvos megítélése szerint A fent megadott értékek tájékoztatásul és útmutatásul szolgálnak, nem pedig korlátozásképpen értendők. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. A példákban említett „rész”-értékek tömegre vonatkoznak. Kísérletes rész A. Közbenső termékek előállítása 1. példa a) 15,8 rész 50%-os nátrium-hidrid diszperziót és 660 rész dimetil-szulfoxidot keverünk. Ehhez az elegyhez részletekben 78,4 rész l-acetil-4-(6-fluor-2H-indazol-3-il)-piperidint adagolunk nitrogén atmoszférában. Az adagolás befejezése után a keverést további 1 óra hosszat folytatjuk szobahőmérsékleten. Az elegyhez ezután 42 rész klór-metil-benzolt csepegtetünk mintegy 45 perc alatt Ezt követően a keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet tört jégre öntjük, majd az egészet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. E művelethez szilikagéllcl töltött oszlopot használunk. Eluálószerként metil-benzol és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az első frakciót elkülönítjük, az oldószert elpárologtatjuk, így 91 rész (86,3%) l-acetil-4-[6-fluor-2-(fenil-metil)-2H-indazol-3-il]-piperidint kapunk (1. számú közbenső termék). b) 8 rész l-acetil-4-[6-fluor-2-(fenil-metil)-2H-indazol-3-il]-piperidint és 70 rész 6 n sósav oldatot elegyítünk, majd az elegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forralás közben keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, az olajos maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk. Ily módon 2 rész (25,l%)6-fluor-2-(fenil-metil)-3-(4- -piperidinil)-2H-indazol-monohidroklorid sót kapunk. Op.: 300 °C (2. közbenső termék). 2. példa a) 50 rész 5-metil-3-izoxazol-amint, 70 rész 3-acetil-4,5-dihidro-2(3H)-furanont, 435 rész metil-benzolt és 16 rész polifoszforsavat elegyítünk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat keverés közben forralunk. A művelethez vízelkülönítő feltétet alkalmazunk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük. Ily módon 99 rész (95,1%) 4,5-dihidro-3-[-[(5-metil-3-izoxazolil)-imino]-etil]-2-(3H)-furanont kapunk olajos maradékként (3. számú közbenső termék). b) 98 rész 4,5-dihidro-3-[-[(5-metil-3-izoxazolil)-imino]-etil]-2-(3H)-furanont, 348 rész metil-benzolt és 300 rész triklór-metánt elegyítünk, majd az elegyet keverjük és ehhez 150 rész foszforil-kloridot csepegetünk. Az adagolás befejezése után a keverést visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forralás közben folytatjuk. A reakcióelegyet fél térfogatra betöményítjük, a maradékot tört jégre öntjük. Ezt ammónium-hid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
