202231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy dibenzotiazepin-származék előállítására
3 HU 201 231 B 4 sített dibenzo[b,f]-1,4-tiazcpin-származékot - a (IV) általános képletben Y anionként eltávolítható atomot vagy aniont jelent - piperazinnal reagáltatunk. Például olyan vegyületet lehet alkalmazni, amelynek (IV) általános képletében Y alkoxicsoportot, alkil-tio-csoportot vagy szulfonil-oxi-csoportot jelent. így az Y szubsztituens lehet például 1-6 szénatomos alkoxicsoport, célszerűen metoxicsoport vagy etoxicsoport; 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, célszerűen metil-tio-csoport vagy etil-tio-csoport; továbbá mezil-oxi-csoport vagy tozil-oxi-csoport. Y célszerűen halogénatomot - például brómatomot, de előnyösen klóralomot - jelenL A reakciót lejátszathatjuk a környezet hőmérsékletén és emelt hőmérsékleten. Célszerűen a környezeti hőmérséklet, valamint a visszafolyatási hőmérséklet közötti hőmérsékletet alkalmazunk, még előnyösebb reakciót a visszafolyatási hőmérsékletén lejátszatni a reakcióelegynck. Előnyösen inert szerves oldószerben valósítjuk meg a reakciót; célszerűen valamilyen aromás szénhidrogénben, például xilolban vagy toluolban. A megfelelő reakcióidő 2-15 óra, célszerűen 3-10 óra, még célszerűbben mintegy 5 óra. A (IV) általános képletű vegyületeket elő lehet például állítani a szakterületen önmagukban ismert, analóg eljárásokkal; vagy - abban az esetben, ha a (IV) általános képletben Y halogénatomot jelent - célszerűen úgy járunk cl, hogy a (V) képletű dibcnzo[b,f]-l,4-tiazepin-ll(10H)-ont valamilyen halogénezőszerrcl - célszerűen foszfor-pentahalogeniddcl vagy foszfor-oxi-halogeniddcl (POHal3) reagáltatjuk. A halogenid lehet pel dául bromid vagy klorid, elsősorban klorid. Abban az esetben, ha olyan vegyületet kell előállítani, amelynek (IV) általános képletében Y klóratom, célszerűen foszfor-oxi-kloridot (POCl3) használunk halogénezőszerkénL Abban az esetben, ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelynek (IV) általános képletében Y brómatomot jelent, célszerű foszfor-pentabromidot alkalmazni halogénczőszerként. A reakciót előnyösen lehet lejátszatni NJf-diszubsztituált anilin - célszerűen 1-6 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált anilin, még célszerűbben N,N-dimetil-anilin - jelenlétében. Előnyös, ha magasabb reakcióhőmérsékletet alkalmazunk; célszerűen a rcakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén, 3-15 óra alatt, célszerűen 4-10 óra alatt, még célszerűbben 6 óra alatt játszatjuk le a reakciót. Az (V) képletű vegyületet elő lehet állítani például a szakterületen önmagukban ismert eljárásokkal; így azzal az eljárással, amelyet J. Schmutze és munkatársai publikáltak [Helvetica Chimica Acta, 48. 336 (1965)]. Célszerűen úgy állítjuk elő az (V) képletű vegyületet, hogy a (VI) képletű vegyületet vagy a (VII), illetve (VIII) általános képletű vegyülctck valamelyikét az általános képletekben OR és OR’ anionként eltávolítható atomot vagy csoportot jelent - ciklizáljuk. A ciklizálásl előnyösen savas közegben hajtjuk végre, célszerűen kénsavas vagy foszforossavas közegben, például koncentrált kénsavban vagy - még célszerűbben - polifoszforsavban. A reakció lejátszatásához előnyösen emelt hőmérsékletet alkalmazunk, célszerűen 60-120 °C-os hőmérsékletet, elsősorban 95-105 *C hőmérsékletet és előnyösen 4-8 órás, még előnyösebben 6 órás reakcióidőt. A (VII) és (VIII) általános képletekben R és R’jelenthet például hidrogént 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben helyettesített rendcsoportot. R célszerűen metilcsoport, etilcsoport, R’ célszerűen metilcsoportot vagy etilcsoportot képvisel, de legelőnyösebb, ha fenilcsoport. A (VIII) általános képletű vegyületeket elő lehet állítani például 2-amino-difenil-szulfid és fenil-kloroformiát reagál tatásával. Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be, amelyekben a hőmérsékletet ‘C-ban adjuk meg. A példákra természetesen nem korlátozzuk a találmányunk szerinti eljárást. 7, példa a) ll-{-[2-/2-hidroxi-etoxi/-etilj-1 -piperazinil}-dibenzo[bf]-l ,4-tiazepin előállítása 60 ml n-propanol és 15 ml N-metil-pirrolidon elegyében összekevertünk 25 mmól 11-piperazinil-dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin-dihidrokloridot, 150 mmól nátrium-karbonátot, 1 mmól nátrium-jodidot és 27 mmól 2-klór-etoxi-ctanolt. A reakcióelegyet a visszafolyatási hőmérsékleten tartottuk 24 óra hosszat, majd 75 ml elil-acetátot adtunk hozzá és kétszer 250 ml vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldószert ellávolítotluk vákuumban. Ilyen módon olajszerű anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk etanolban és 14 mmól fumársawal kezeltük. A terméket elkülönítettük hemi-fumarát-só alakjában, 78%-os hozammal. Az olvadáspont; 172-173 *C. A kiindulási anyagként használt tiazepinszármazékot a következőképpen állítottuk elő: b) 7 7 -piperazinil-dibenzolbfj-1,4-tiazepin előállítása 1,7 mól piperazint feloldottunk meleg - mintegy 50 °C-os - toluol 750 ml-ében, majd az oldathoz 11- -klór-dibcnzo[b,f]-l,4-tiazepint adtunk. A reakcióelegyet fclmelegítettük a visszafolyatási hőmérsékletére, majd ezen a hőmérsékleten tartottuk 5 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűlöttük a környezet hőmérsékletére, majd -a piperazin-hidroklorid eltávolítása végett - szűrtük. A szerves fázist néhányszor vízzel mostuk, hogy cltávolítsuk a piperazin feleslegét. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk és szűrés után az oldószert ellávolítotluk vákuumban. Ilyen módon olajszerű anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk etanolban és etanolos sósavoldattal kezeltünk. Körülbelül 88%-os hozammal különítettük el dihidrokloridsó formájában a 1 l-piperazinil-dibenzo[b,f]-1,4-tiazepint, amely 103-105 °C-on lágyul meg és 135— 140 'C-on bomlástól kísérve olvad meg. c) 7 7 -klór-dibenzo[bf]-l ,4-tiazepin előállítása Egy kétliteres, mágneses keverőrúddal, reflux-kondenzátorral és nitrogénbevezető nyílással ellátott gömblombikba bemértünk 115,0 g (0,506 mól dibenzo[b,f]-l,4-tiazcpin-ll(10-H)-ont, 700 ml (7,5 mól) foszfor-oxi-kloridot és 38,0 g (0,313 mól) N,N-dimetil-anilint. A szürke színű szuszpenziót fűtőköpeny alkalmazásával óvatosan felmelegítettük a visszafolyatási hőmérsékletre. Hatórás melegítés után hagytuk, hogy a keletkezett borostyánszínű folyadék a környezet hőmérsékletére lehűljön (vagyis a hőmérséklete 18 ’C és 25 °C között legyen). A lehűlt oldatot vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnak vetettük alá (TLC): szilikagél lemezeket alkalmaztunk, éter és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyével hívtunk elő és ultraibolya fénnyel detektáltunk. Az analízis eredménye azt mutatta, hogy megkap-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
