202231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy dibenzotiazepin-származék előállítására
1 HU 202 231 B 2 Találmányunk az (I) képletű, dopamingátló hatású 11- - {4-[2-/2-hidroxi-etoxi/-etil]-1 -pipcrazinil} -dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin, valamint savaddíciós sói előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A (I) képletű hatóanyag alkalmas pszichózisban vagy hiperaktivitásban szenvedő betegek kezelésére is. Ennek a vegyületnek az adja meg a különös jelentőségét, hogy pszichózis elleni hatását egyéb antipszichotikumok vagy neuroleptikumok alkalmazása esetén adott esetben fellépő mellékhatások - például akut disztónia, akut mozgászavarok, pszeudo Parkinson-kór és utólag jelentkező mozgászavarok - valószínűségének lényeges csökkenése mellett fejti ki. A (I) képletű vegyület tárgyát képezi az 1986. március 27-én benyújtott, 8 6/07 684. sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésnek, amelynek megfelelője a 201 062 számú magyar szabadalmi leírás, és amely 1987. október hónapban került közzétételre. A fenti leírásban különböző eljárások kerültek ismertetésre az (I) képletű vegyület előállítására. Találmányunk azon a felismerésen alapszik, hogy cl lehet kerülni a 2-(2-hidroxi-etoxi)-elil-1 -piperazin (HEEP) előállítását és tisztítását, és ilyen módon egy további, javított eljárás dolgozható ki. Sőt, a találmányunk szerinti eljárás szükségtelenné teszi a karboxi-etil-piperazin alkalmazását, és ennek eredményeképpen lényeges mértékben csökkennek az (I) képletű vegyület előállításának költségei. Az eddig alkalmazott eljárás szerint karboxi-etil-piperazint használlak fel a 2-(2-hidroxi-etoxi)-etil-l-piperazin (HEEP) előállításához. A HEEP-et ezután ll-kIór-dibenzo[b,f]-l,4-tiazcpinncl rcagáltalták és így állították elő az (I) képletű vegyületet. A találmányunk szerinti eljárással úgy állítjuk elő az (I) képletű vegyületet vagy annak sóját, hogy a (II) képletű vegyületet egy (III) általános képletű vcgyülettel reagáltatjuk. A (III) általános képletben X anionként eltávolítható atom vagy csoport. Majd az (I) képletű bázist savval reagáltatva állítjuk elő az (I) képletű vegyület savaddíciós sóját. Abban az esetben, ha az (I) képletű vegyületet só alakjában kaptuk meg és bázisra van szükségünk, akkor az említett (I) képletű sót bázissal - célszerűen erős bázissal - kezelve állítjuk elő a megfelelő bázist. Erős bázisként célszerűen valamelyik alkálifém vagy alkáli földfém hidroxidját, karbonátját vagy bikarbonátját alkalmazzuk. Előnyösen lehet alkalmazni olyan vegyületet, amelynek (III) általános képletében X mezil-oxi-csoport vagy tozil-oxi-csoport, célszerűen azonban ha X halogénatom, legcélszerűbben klóratom. A reakciót célszerű oldószerben lejátszatni, előnyösen aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy - elsősorban - toluolban. Ezeket az oldószereket különösen előnyösen alkalmazhatjuk, minthogy segítségükkel lehetővé válik szennyezések eltávolítása a reakcióclcgyből. Előszeretettel alkalmazunk poláris szerves oldószereket is, még előnyösebben alkoholokat, elsősorban 1-6 szénalomos alkoholokat - például metanolt, etanolt, propánok, butanolt, pentánok, hexánok, valamint ezeknek az alkoholoknak az izomerjeit, elsősorban izobutanolt, még inkább n-propanolt. Megfelelő oldószerként alkalmazni aprotikus oldószereket is, például dimctil-formamidot, etil-acctátot, butil-acetátot, metil-eül-ketont, mctil-izobutil-ketont vagy N-mclil-pirrolidont. Megfelelő oldószerek még a következők is: az 50 "C-nál magasabb forráspontú di(C]-C6 alkil)-élcrck, így a tercier-butil-metil-éter, és a tcrcier-amil-mcül-éler, valamint az aliciklusos éterek, így a tetrahidrofurán és a dioxán. Amennyiben szükséges, lehet alkalmazni poláris szerves oldószerből vagy oldószerekből és aprotikus oldószer(ek)ből készített megfelelő elegyet is oldószerként. Abban az esetben, ha a (II) képletű vegyületet - amint erről a későbbiek során szó esik - valamilyen sója alakjában alkalmazzuk, oldószerként célszerű dimetil-formamidot vagy - előnyösen - N-mctil-pirrolidont használni akár önmagában, akár - még előnyösebben - társoldószerként, valamelyik előzőleg említett oldószer mellett Abban az esetben, ha a (II) képletű vegyületet bázis alakjában alkalmazzuk, önmagában is alkalmazhatjuk az előbb említett oldószerek valamelyikét, célszerűen azonban úgy járunk cl, hogy társoldószerkénl dimetil-formamidot vagy - még célszerűbben - N-melil-pirrolidont alkalmazunk ezek mellett az oldószerek mellett. Különösen előnyös oldószerként toluolt, társoldószerként pedig N-metil-pirrolidont használni. Kívánt esetben lehet alkalmazni a (II) képletű vegyületet só alakjában is ekkor azonban a sót előzetesen valamilyen bázissal, célszerűen erős bázissal - például a korábban említett bázisok valamelyikével - kell kezelni, hogy a (III) általános képletű vegyülcttel való reagáltatás előtt előállítsuk a megfelelő szabad bázist. így például a kezelést- amelyet előnyösen alkálifém-karbonát vagy alkáliföldfem-karbonát, célszerűen nátirum-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében valósítjuk meg - végre lehet hajtani in situ. Adott esetben - célszerűen katalitikus mennyiségben- alkálifém-halogenidet is lehet adni a rcakcióclegyhez. Nátrium-jodidot előnyösen lehet alkalmazni alkálifém-halogcnidként. Az alkálifém-halogenid beadagolásának az a célja, hogy a (III) általános képletben az X szubsztituenst halogénatommá alakítsuk - célszerűen jódatommá -, és ilyen módon elősegítsük a (II) képletű vegyület, valamint a (III) általános képletű vegyület közötti reakciónak a végbemenctclét. A reakciót megfelelően lejátszathatjuk a környezet hőmérsékletén vagy emelt hőmérsékleten, célszerűen a környezeti hőmérséklet, valamint a reakcióelegy viszszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, még célszerűbben a visszafolyatási hőmérsékleten. Előnyösen úgy játszatjuk le a reakciót, hogy hosszú reakcióidőt- célszerűen 15—30 órát, előnyösen mintegy 24 órás reakcióidőt - alkalmazunk. A találmányunk szerinti eljárással célszerűen olyan sóit állítjuk elő az (I) képletű vegyületnek, amelyek gyógyászati szempontból elfogadhatók, de egyéb sókat is készíthetünk. Ezeket az egyéb sókat felhasználhatjuk például a (I) képletű vegyületnek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására. Megfelelő sókat lehet kiválasztani azok közül, amelyeket a technika állása szerint gyógyászati szempontból elfogadhatóknak tekintenek. Ilyen sókat elő lehet például állítani olyan módon, hogy a (I) képletű vegyületet megfelelő savval - például sósavval, maleinsavval, fumársavval, foszforsavval, mclánszulfonsavval vagy kénsavval - reagáltatjuk. Előszeretettel alkalmazott só a hemi-fumarát. A (II) képletű vegyületet célszerűen úgy állítjuk elő, hogy (IV) általános képletű, 11-es helyzetben helyette5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
