202230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 202 230 B 4 X jelentése 1-4 szénatomos alkil-karbamoil-csoporttal, 1-3 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfamino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport. Különösen előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek: 2-[5- {l-[3-/metil-amino-kaibonil/-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-lH-indol-3-il]-etil-amin, N,N-dimctil-2- {5-[ 1 - {2-[4-/aceliI-amino/-fenil] - -etil} -2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-1 H-indol-3-il}-etil-amin, N-metil-2-[5-{l-[3-/metil-amino-karbonil/-benzil]-2,5- -dioxo-imidazolidin-4-il-mctil} -1 H-índol-3-il]-etil-amin, 2-[5- {l-[3-/acetil-aminq/-benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil} -1 H-indol-3-il] -etil-amin, és 2-[5- {l-[3-/metil-szulfonil-amino/-bcnzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin, és különösen ezek sói. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fiziológiásán elfogadható sói különösen alkalmasak gyógyászati célokra, mivel a sók vízoidhatósága az alapvegyülethez - azaz a szabad bázis formában lévő vegyülethez - képest nagyobb. E sóknak nyilvánvalóan gyógyászatilag elfogadható aniont kell tartalmazniuk. Gyógyászatilag elfogadható sóként például az ecetsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, almasavval, maleinsavval, fumársavval, citromsavval, kénsavval, tejsavval, vagy borkősavval képzett sókat említhetjük. Gyógyászati célokra különösen előnyösek a maleinsavval és a hidrogén-kloriddal képzelt sók. A fiziológiásán elfogadhatatlan aniont tartalmazó sók előállítása is a találmány tárgykörébe tartozik, ezek a sók a gyógyászatiig elfogadható sók előállításának hasznos köztitermékei, és/vagy nem gyógyászati célokra, például in vitro kísérletekben használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, vagy gyógyászatiig elfogadható sóik vagy szolvátjaik szelektív 5-HTrszerű receptoragonisi hatásuk következtében, például érösszehúzóként a humán- és állatgyógyászatban használhatók, például migrén kezelésére vagy megelőzésére. Azonban a nyaki verőéren kívül más szervekre ható (I) álilános képletű vegyületek is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az (I) álilános képletű vegyületek, vagy sóik vagy szolvátjaik kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges mennyisége számos tényezőtől, például az adott vegyüleltől, az alkalmazás céljától, a beadás módjától és a kezelendő ainytól függ. A napi dózis általában migrén kezelésére 0,05 és 30 mg/kg testtömeg között lehet. Az egységdózis 1-500 mg (I) álilános képletű vegyületet tartalmazhat, így például az injekciós ampullák 1-50 mg, az orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények, például ibletták vagy kapszulák 1-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az ilyen egységdózisokat naponi egy vagy több alkalommal adhatjuk a betegnek, egyszeres vagy többszörös adagban. Az intravénás dózis álilában 0,05-50 mg/kg lehet, és infúzió formájában adagolva 0,0005-2,0 mg/kg/perc a várható dózis. A fenti célra alkalmazható infúziós oldatok célszerűen 0,01- 10 mg/ml hatóanyagot tartalmaznak. Ha az (I) álilános képletű vegyületet sója vagy szolvátja formájában használjuk gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, a dózis a só kationjára vagy a szolvatálatlan vegyületre vonatkozik. A továbbiakban (I) általános képletű vegyület alatt értjük azok gyógyászatiig elfogadható sóit és szolvátjait is. A ilálmány tehát hatóanyagként legalább egy (I) álilános képletű vegyületet és/vagy annak gyógyászatiig elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot legalább egy, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk. Az így előállított gyógyászati készítmények a fent említett típusú, szelektív 5-HTrszerű receptor-agonisi aktivitással gyógyítható betegségek, például migrén kezelésére és megelőzésére használhatók. A hordozóanyagnak a kezelendő alany szempontjából gyógyászatiig elfogadhatónak, és a készítmény többi komponensével szemben összeférhetőnek kell lennie. A hordozóanyag szilárd vagy folyékony lehet, és legalább egy (I) álilános képletű vegyülettel előnyösen egységdózis formát készítünk, például iblettát, amely 0,05-95 lömeg% hatóanyagot tartalmazhat. Kívánt esetben más gyógyászatiig hatásos komponenseket is tarilmazhat a készítmény. A ilálmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények például orálisan, rektálisan, helyileg (például bukkálisan, így szublinguálisan), vagy parenterálisan (például szubkután, inrtamuszkulárisan, vagy intravénásán) alkalmazható készítmények lehetnek. Az alkalmazás legmegfelelőbb módja egy adott beteg esetén a betegség természetétől és súlyosságától és a hatóanyag természetétől függ, azonban, ahol lehetséges, előnyös az orális alkalmazás. Az orális alkalmazású gyógyászati készítmények elkülönülő egységek, például tabletták, kapszulák, ostyák vagy pasztillák lehetnek, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz; de lehetnek porcát vagy granuitumok; vízzel vagy nemvizes folyadékokkal készült oldatok vagy szuszpenziók; vagy olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú emulziók is. A bukkális alkalmazásra szánt készítmények például gyógycukrok lehetnek, amelyek a hatóanyagon kívül álilában egy ízesített aipanyagot, így cukrot és akácmézgát vagy tragantgyantát tartalmaznak; vagy pasztillák, amelyek a hatóanyagot egy inert aipanyagban, például zselatinban tartalmazzák, továbbá glicerint vagy szacharózt és akácmézgát tartalmaznak. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények rendszerint steril vizes oldatok, amelyek a hatóanyagot előre meghatározott koncentrációban tartalmazzák; az oldat a kezelendő alany vérével előnyösen izotóniás. Noha az ilyen oldatokat előnyösen intravénásán alkalmazzuk, azok szubkután módon vagy intramuszkulárisan is alkalmazhatók. A rektális alkalmazásra szánt készítmények előnyösen egységdózis formában lévő kúpok, amelyek hatóanyagból és a kúp-alapanyagot képező egy vagy több szilárd hordozóanyagból állnak. A hordozóanyag például kakaővaj lehet. A helyileg alkalmazható készítmények például kenőcsök, krémek, öblítőszerek, paszták, gélek, spray-k, aeroszolok és olajok lehetnek. Ezek a készítmények 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
