202230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 202 230 B 6 hordozóanyagként például vazelint, lanolint, polietilénglikolokat, alkoholokat és ezek kombinációit tartalmazhatják. A hatóanyag koncentrációja a készítményben általában 0,1-15 tömeg%. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket bármely arra alkalmas eljárással előállíthatjuk, rendszerint a hatóanyago(ka)t folyékony vagy finom eloszlású szilárd hordozóanyagokkal, vagy mindkettővel alaposan öszszekeverjük a megfelelő arányban, majd kívánt esetben a kapott elegyet a megfelelő formává alakítjuk. Például a tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a homogén elegyet - amely a hatóanyag por vagy granulátum formájából és adott esetben egy vagy több segédanyagból, így kötőanyagból, csúsztatóanyagból, inert hígítóanyagból vagy felületaktív diszpergálószerből áll - tablettává préseljük, vagy a porított hatóanyag és az inert folyékony hígítószer homogén elegyét formába öntjük. Aparenterálisan alkalmazható vizes oldatokat általában úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a kívánt koncentrációhoz szükséges mennyiségű vízben oldjuk, majd a kapott oldatot izotonizáljuk és stcrilezzük. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket bizonyos típusú 5-HTj-szerű receptorok szelektív agonistáival gyógyítható betegségek, például migrén megelőzésére és kezelésére alkalmazhatjuk. A találmány értelmében az (I) általános képlctű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képlctű vegyületet - a képletben n, m, W és X jelentése a fent megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Y’ jelentése -CH2L általános képletű csoport, ahol L jelentése megfelelő távozó csoport, például klóratom, vagy annak karbonil-védett származékával reagáltatunk, és a kapott vegyületet in situ amináljuk, és kívánt esetben a kapott, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet N-alkilezzük vagy N,N-dialkilezzük és/vagy sóvá alakítjuk. Azok az eljárások, amelyekkel a fenti köztitermékek aminálását elvégezhetjük, a szakirodalomból jól ismertek. A (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekkel való reagál tatását egyetlen lépésben (Fischer-féle indol-szintézis), vagy úgy végezhetjük, hogy először alacsony hőmérsékleten végrehajtjuk a kezdő nem-ciklizációs reakciólépést, majd a reakció termékeként kapott (XIX) általános képletű vegyületet - a képletben W, X, Y\ m és n jelentése a fent megadott - megfelelő reagenssel, például polifoszfát-észterrel ciklizálva (I) általános képlctű vegyületté alakítjuk. Azokat az (I) általános képletű vegy ületeket, amelyek képletében R3 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom, szokásos N-aÜcilezési/aralkilezési eljárásokkal alakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében R3 és/vagy R4 jelentése egy fent megadott alkil- vagy aralkilcsoport. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 és R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, a megfelelő, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből állíthatjuk elő, szakemberek által ismert N-alkilezési vagy N-aralkilezési eljárásokkal, például megfelelő aldehiddel redukálószer - például ciano-bór-hidrid - jelenlétében végzett kezeléssel. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 vagy R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből állíthatjuk elő, oly módon, hogy N-benzilezünk, benzaldehidet és megfelelő redukálószert, például nátrium-bór-hidridet használva, majd N-alkilezünk megfelelő reaktánst, például dimetil-szulfátot használva, rendszerint bázikus körülmények között, például vízmentes kálium-karbonát/dimetil-formamidban, és végül dcbcnzilezünk, katalitikus hidrogénezéssel. A (II) általános képletű hidrazinokat a megfelelő (IV) általános képletű anilinekből - a képletben m, n, W és X jelentése a fent megadott - állíthatjuk elő, diazolálással, majd azt követő redukálással. A diazotálást rendszerint nátrium-nitrit/tömény sósav alkalmazásával végezzük, és a kapott diazovegyületet in situ redukáljuk, például ón(II)-klorid/tömény sósav alkalmazásával. A (IV) általános képletű anilineket a megfelelő (V) általános képletű nitrovegyületekből - a képletben m, n, W és X jelentése a fent megadott - állíthatjuk elő, redukálással, célszerűen katalitikus hidrogénezéssel, vagy ón(II)-kloridot használva. Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben m jelentése a fent megadott és W1 jelentése (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, ahol Y, Z és Z’ jelentése a fent megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben n és X jelentése a fent megadott és M jelentése megfelelő távozó csoport, például klór- vagy brómatom, vagy hidioxilcsoport - reagáltatunk, rendszerint bázikus körülmények között, például vízmentes kálium-karbonát/dimetil- - formamid vagy P-TBD/DCM alkalmazásával, ha M jelentése klór- vagy brómatom, illetve DEAD/Ph3P/DME alkalmazásával, ha M jelentése hidroxilcsoport (az utóbbi körülmények között célszerűen azokat az (V) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyek képletében W jelentése (v-a) általános képletű csoport, ahol a * királis centrumot jelent), vagy egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben m jelentése a fent megadott és W1 jelentése (viii), (ix) vagy (x) általános képletű csoport, ahol Y, Z és Z’ jelentése a fent megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben n és X jelentése a fent megadott és M jelentése aminocsoport -reagáltatunk, rendszerint aprótikus oldószerben, majd a kapott terméket például acetil-kloriddal kezeljük, vagy b) egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben m jelentése a fent megadott, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
