202230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 HU 202 230 B 22 jégecet 3,6 ml metanollal készült, kevert elegyéhez. A beadagolás befejezése után az elegyet 2,5 órán keresztül keverjük, majd telített, vizes kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott fehér habot szilikagél oszlopon, gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást DCM, etanol és ammónia 30: 8 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 155 mg kívánt terméket kapunk, színtelen olaj formájában. 16. példa Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő savakkal kezelve megfelelő sókká alakíthatjuk. Például a 4. példa szerint előállított (V) általános képletű vegyületből származó (I) általános képletű vegyületet az alábbi eljárással alakíthatjuk maleátsóvá. (±)-2-[5-(l -Benzil-2,5 -dioxo-pirrolidin-3-il-metil)•lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-dihidrát előállítása 19 mg maleinsav és 58,5 mg 4. példa szerint előállított (V) általános képletű vegyületből nyert (I) általános kcplctű vegyüld 3 ml metanollal készült oldatát 2,5 órán keresztül állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot vízből fagyasztva szárítjuk. 44 mg kívánt vegyületct kapunk. 17-28. példa A 13-16. példákban ismertetett módon alakítjuk az 1-12. példák szerint előállított (V) áltlaános képletű vegyületeket az alábbi (I) általános képletű vegyületckké. A termékek 'H-NMR-spcktruma (200 MHz), tömegspektruma és elemanalízis-eredményei összhangban vannak a feltételezett szerkezettel. 17. (±)-2-[5-{l-[3-(Metil-amino-karbonil)-bcnzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-lH-indol-3- -il]-etil-amin-maleát-etil-acetát (1 : 1,5 : 0,5) olvadáspont: 89-94 °C; 18. (-)-N,N-Dimctil-2- {5-[ 1 - {2-[4-(acetil-amino)-fenil] -etil) -2,5-dioxo-im idazol idin-4-il-metil] - -lH-indol-3-il} -etil-amin-maleát-hidrát olvadáspont: 71 °C (56 °C-on meglágyul) [a] d= -18,3° (c = 0,51, metanol); 19. (+)-2-[5-(l-Benzil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-dihidrát, Rt = 0,6 (1); 20. (±)-2-[5-(3-Bcnzil-2,4-dioxo-oxazolidin-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát, Rf = 0,41 (2); 21. (±)-2-[5-( 1 -Benzil-3-metil-2-oxo-imidazolidin4- -il-metil)-1 H-indol-3-il]-ctil-amin-maleát-hidrát (1 : 1,2 : 0,8), Rf = 0,29 (2); 22. (±)-2-[5-(5-Benzil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát. Olvadáspont: 88-90 *C; 23. 2-[5-(3-Benzil-2,4-dioxo-imidazolidin-l-il-metil)-1 H-indol-3-il] -etil-amin-maleát-hidrát-etanolát (1:1:1: 0,5); 24. 2-[5-(4-Benzil-3,5-dioxo-1,2,4-triazol-2-il-metil)-lH-idnol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát, R, = 0,10 (7); 25. (±)-2-[5-(3-Benzil-2,5-dioxo-pirrolidinil-mctil)-lH-indoÍ-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1,1 : 1,3), Rf = 0,32 (3); 26. (-)-2-{5-[2,5-Dioxo-l-(3-fenoxi-benzil)-imidazolidin4-il-metil] -1 H-indol-3-il} -etil-amin-maleát-hidrát [a] o= -11,4° (c = 0,52, metanol); 27. (±)-N-Metil-2-[5- {1 -[3-(metil-amino-karbonil)-benzil] -2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil) -1H-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát, Rf = 0,13 (2); 28. (-)-N,N-dimctil-2-{5-[2,5-dioxo-l-(3-fenoxi-benzil)-imidazolidin-4-il-metil]-1 H-indol-3-il} -etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1 : 1,5) [a] d= -7,2° (c = 0,56, metanol). 29-89. példa Az 1-16. példákban leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket. A termékek 1 H-NMR-spektruma (200 MHz), tömegspektruma és elemanalízis eredményei összhangban vannak a feltételezett szerkezettel. 29. (±)2-[5-(l -Benzil-2,5-dioxo-imidazolidin4-il)-1 H-indol-3 -il] -etil-amin-hidrogén-klorid. Olvadáspont: 233-240 °C (bomlás: 173-174 °C); 30. (±)-2-{5-[2,4-Dioxo-3-(2-fenil-etil)-imidazolidin-5-il-metil]-lH-indol-3-il}-etil-amin-maleinát-hidrát (1:1: 0,5). Olvadáspont: 98-100 °C; 31. (±)-2- {5-[l -(4-Bifenilil-metil)-2,5-dioxo-imidazolidin4-il-metil]-lH-indol-3-il}-etil-amin-maleinát-hidrát (1:1: 1,5). Olvadáspont: 132-134 °C (115 °C-on lágyul); 32. (±)-2- [5-(4-Benzil-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleinát-hidrát. Olvadáspont: 130-135 °C; 33. (±)-N,N-Dimetil-2- {5- [ 1 -(fenil-etil)-2,5-dioxo-imidazol idin-4-il-metil] -1 H-indol-3-il} -etil-amin-maleinát-hidrát (1:1: 1,5). Olvadáspont: 65- 70 °C; 34. (±)-2-[5-(3-Ten-2-il-2,4-dioxo-imidazolidin-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleinát; 35. (±)-3-[3-(2-Amino-etil)-lH-indol-5-il-metil]-5- -benzil-imidazolidin-2,4-dion-maleát-hidrát (1:1: 1,3). Olvadáspont: 111-113 °C (86 °C-on lágyul): 36. (±)-2-{5-[2,5-Dioxo-l-(3-fenoxi-benzil)-imidazolidin4-il-metil] -1 H-indol-3-il} -etil-amin-maleát-dihidrát 75 °C-on lágyul; 37. (±)-2-{5-[l,3-Dibenzil-2,5-dioxo-imidazolidin-4- -il-metil]-lH-indol-3-il)-etil-amin-maleát-hidrát (1 : 1,5 : 1,5), Rf = 0,41 (4); 38. (±)-2-[5-(3-Benzil-l-metil-2,5-dioxo-imidazolidin4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hemihidrát, Rt = 0,45 (4); 39. (±)-2-(5-[2,5-Dioxo-l-(3-fenil-propil)-imidazolidin4-il-metil]-lH-indol-3-il)-etil-amin-maleát-hidrát (1:1: 0,8); 40. (±)-2-{5-[2-(l-Benzil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-etil]-1 H-indol-3-il} -etil-amin-maleát-hidrát (1:1: 0,8). Olvadáspont: 139 °C; 41. (±)-N,N-Dimetil-2- {5-(2,5-dioxo-1 -(3-fenoxi-benzil)-imidazolidin4-il-metil]-1 H-indol-3-il) -etil-amin-maleát-hidrát; 42. (±)-2-[5-(l-Benzil-3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin4-il-metil)-1 H-indol-3-il]-etil-amin-maleát-hidrát; 43. (±)-2-[5-(2,5-Dioxo-l-[4-(fenil-szulfonil)-benzil]-imidazolidin-4-il-meül)-lH-indol-3-il]-etil-amin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
