202228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1H-izoindol és 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepinek 4-piperidinil-metil-származékainak és az ezeket a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
3 HU 202 228 B 4 máson végzett elpárologtatása után 53 g alkoholt kaptunk, amelyet minden további tisztítás nélkül - úgy ahogy volt - használtunk fel a következő műveletben. 1.4 [l-l(3-metil-fenil)-karbonill-4-piperidinil]-metil-4- -metil-fenil-szulfonát előállítása 100 ml piridinben feloldottunk 52 g (0,22 mól) 1-/3- -meül-fenil-kaibonil/-4-/hidroxi-metil/-piperidint, majd a kapott oldathoz hozzáadtunk 60 ml piridinben feloldott, 53,3 g mennyiségű (0,28 mól) 4-metil-fenil-szulfonil-kloridot. Az elegyet 4 óra hosszat kevertettíik 20 ‘C-on, majd jégre öntöttük. A diklór-metánnal végzett extrakciót követően a szerves fázist 10 normál vizes sósavoldattal mostuk, és magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatva 70 g fehér színű szilárd anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 68-70 *C. 1.5 2-{[l-/(3-metil-fenil)-karbonil/-4-piperidinil]-metil}-2 J}-dihidro-l H-izoindol-hidroklorid előállítása Egy 250 ml-es lombikba argon atmoszféra alkalmazása mellett beletettünk 3,6 g (0,03 mól) 2,3-dihidro-lH-izoindolt és 12,8 g (0,033 mól) [ 1 -/(3-metil-fenil)-karbonil/-4-piperidinil]-metil-4-metil-fenil-szulfonát ot és a kapott elegyet 3,5 óra hosszat 150 °C-on tartottuk. Sűrű, gesztenyeszínű, olajszerű anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk diklór-metánban. Az oldathoz koncentrált ammónium-hidioxidot adtunk, a szerves fázist elválasztottuk, majd vízzel mostuk és magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk és a kapott maradékot szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáltuk. Ilyen módon 7.5 g bázist különítettünk el, amelynek az olvadáspontja 125-127 ”C. Eluálószer: 1 : 1 (térf./térf.) kloroform : dietil-éter elegy. A bázis hidrogénklorídját 2-propanolos sósavoldattal állítottuk elő, majd a hidrokloridsót etil-acetát és 2-propanol elegyéből átkristályosítottuk. Az átkristályosított hidrokloridsó olvadáspontja 217,5-220 °C. 2.p&\áa:2-{[l-l(3-metil-fenil)-metil/-4-piperidinil]-m& til}-2J-dihidro-lH-izoindol-difumarát előállítása (7. sz. vegyület) (referenciapélda) Egy 250 ml-es 3 nyakú lombikba beletettünk argonatmoszféra alkalmazása mellett 0,54 g (14,4 mmól) mennyiségű, 20 ml tetrahidrofuránban feloldott lítium-alumínium-hidridet, majd az oldathoz hozzáadtunk 75 ml tetrahidrofuránban feloldva 3,15 g (9,42 mmól) 2- {[ 1 -/(3-metil-fenil)-karbonil/-4-piperidinil]-metil} - -2,3-dihidro-lH-izoindolt, miután az oldatot 0 'C-ra lehűlöttük. Az elegyet hidegen kevertettük 5 percig, majd a reflux-hőmérsékleten tartottuk 1 óra hosszat. Ilyen módon áttetsző, narancs színű oldatot kaptunk, amelyhez hozzátettünk hűtés közben 7 ml 6,5 t%-os nátrium-hidroxid-oldatoL Sötét narancs színű szuszpenzió keletkezett, amelyet leszűrtünk, és a szűrletet magnéziumszulfáton szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk és a maradékot szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 2,35 g mennyiségű, barna színű, olajszerű anyagot kaptunk, amely kristályosodik. A kristályok 93,5-95 'C-on olvadnak meg. Az előzőek szerint kapott bázisból 7,33 mmólt feloldottunk 150 ml etanolban, majd az így kapott oldathoz hozzáadtunk 1,7 g (14,7 mmól) fumársav lOOmletanollal készített oldatát. A kapott elegyet eredeti térfogatának a felére bepároltuk és a keletkezett fehér színű szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk, majd etil-acetát és etanol 1 : 1 térfogatarányú elegyéből kikristályosítottuk, majd átkristályosítottuk. Végül 2,8 g tiszta difumarátsót kaptunk, amelynek az olvadáspontja 198— 200,5 'C. 3. példa: 2-[l4-piperidinillmetil]-2,3-dihidro-lH-izoindol-dihidroklorid előállítása (1. sz. vegyület) (referenciapélda) Parr-készülékbe beletettünk 56,6 g (149 mmól) 2- - {[1 -/fenil-metil/-4-piperidinil] -metil) -2,3-dihidro-1H-izoindol-dihidrokloridot, 300 ml etanolt, 50 ml vizet és 5 g 10 t%-os szénhordozós palládium katalizátort, majd mintegy 0,41 MPa nyomáson hidrogenolizáltunk 9 óra hosszat. A kapott elegyet szűrtük, a szűrletet bepároltuk és a maradékot felvettük etanol és metanol 1 : 1 térfogatarányú elegyében aktív szén jelenlétében. A szűrletct bepároltuk és 39,6 g mennyiségű, enyhén kékes dihidrokloridot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 298- 301 'C volt. 4. példa: 3-{/l-[/3-metil-fenil/karbonilJ-4-piperidinil/-metil}-2 J ,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-fwnarál előállítása (14. sz. vegyület) Egy keverővei ellátott, argonnal töltött lombikba beletettünk 3 g (0,02 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint, 7,6 g (0,02 mól) {l-[/3-metil-fenil/-karbonil]4- -piperidinil}-metil-4-metil-benzolszulfonálot, 2,8 g kálium-karbonátot (0,02 mól) és 20 ml dimetil-formamidot. Az elegyet 9 óra hosszat kevertettük 90 'C-on, majd a környezet hőmérsékletére hűtöuük, és vízbe öntöttük. Az elegyet diklór-metánnal extraháltuk, és a szerves fázist vízzel mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson elpárologtattuk az oldószert. A kapott, 7,5 g mennyiségű maradékot kromatografálással tisztítottuk. A kromatografáláshoz szilícium-dioxiddal töltött oszlopot, eluálószerként pedig dietil-étert használtunk. 2 g tiszta bázist kaptunk, amelyből 1 grammot feloldottunk a lehető legkevesebb etanolban, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 0,33 g fumársavat, és az elegyet 30 percen át kevertettük a környezet hőmérsékletén. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és a maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítottuk. Végül 0,75 g mennyiségű fumarátsót különítettünk el, amelynek az olvadáspontja 159— 160 *C. 5. példa: 3-{/l-[/3-metil-fenilí-metil]-4-piperidinil/-metil}-2J,43>-tetrahidro-lH-3-benzazepin-eüfumarát előállítása (15. sz. vegyület) (referenciapélda) Tíz ml tetrahidrofuránban szuszpendáltunk 0,26 g (7 mmól) lítium-alumínium-hidridet, majd a kapott szuszpenzióhoz argonatmoszférában hozzáadtunk 50 ml tetrahidrofuránban feloldva 1 g (2,8 mmól) 2-{/l-(/3-metil-fenil/-karbonil]-4-piperidinil/-metil} -2,3,4,5- -tetrahidro-lH-3-benzazepinL Az elegyet 60 'C-on kevertetlük 2 óra hosszat, majd hidrolizáltuk olyan módon, hogy egymás után hozzáadtunk 1 ml vizet és 2 ml 1 normálos nátrium-karbonát-oldatoL Az elegyet magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott, 0,8 g mennyiségű olajos maradékot a lehető 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
