202227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 202 227 B 14 perc alatt 20, “C körüli hőmérsékleten 36,7 ml trietil-amint adunk. Az oldatot 16 órán keresztül 111 'C hőmérsékleten tartjuk. 20 'C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük és a csapadékot 2 x 50- 50 ml toluollal mossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, aktív szénnel kezeljük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk 60 'C-on. így 42 g sárga olajat kapunk, amelynek Rrértéke szilikagéllemezen diklór-metán és metanol 90: 10 térfogatarányú elegyével 0,25. 11. példa 3,5 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 °C körüli hőmérsékleten, 30 perc alatt 11,7 g 3-dimetil-amino-izoindolin-l-on 300 ml-es vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és 1 órán át keverjük. Ezt követően 15 perc alatt 20,5 g 3-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-1 -bróm-propán 150 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a keverést még 20 órán keresztül folytatjuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (0,1 kPa) szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 350 ml diklór-metánban oldjuk, és 3 x 150-150 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 'C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml diklór-metánban és 1000 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 2300 ml-t elimináljuk és az ezt követő 1500 ml megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 80 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 1,9 g oxálsav 20 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk, és 1 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 7,6 g 3-dimetil-amino-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-izoindolin-l-ont kapunk, amely 159 'C-on olvad. A 3-dimetil-amino-izoindolin-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 40 g 2-ciano-benzaldchid 450 ml metanollal készített oldatához 10 perc alatt, 20 "C körüli hőmérsékleten, 60 ml dimetil-amint adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 40 'C-on tartjuk. 20 'C körüli hőmérsékletre lehűljük, és az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 300 ml forrásban lévő acetonitrilben oldjuk, szénnel kezeljük és melegen szűrjük. Ezt követően 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük a szűrlctct, a keletkezett csapadékot szűrjük. így 10,1 g3-dimetil-amino-izoindolin-l-ont kapunk, amelynek Rrértéke szilikagéllemezen diklór-metán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyével 0,35. 12. példa 2,2 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 'C körüli hőmérsékleten és 15 perc alatt, 6,8 g 3-metil-amino-izoindolin-l-on 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a keverést 1 órán át folytatjuk. Eztkövetően 10 perc alatt 13 g 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l-bróm- - propán 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a keverést még 20 órán át folytatjuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (0,1 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 500 ml diklór-metánban oldjuk, 3x 500-500 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük 40 'C-on. A kapott maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, és 750 g szilikagélt tartalmazó 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 92 : 8 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 3750 ml-t elimináljuk és az ezt követő 600 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 1,2 g oxálsav 20 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk, és 1 órán át keverjük 20 "C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 5 g 3-metil-amino-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6- -tetrahidropirid-1-il)-propil]-izoindolin-1-on-oxalátot kapunk, amely 122 *C-on olvad. A 3-metil-amino-izoindolin-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő: Autoklávban lévő 26 g 2-ciano-benzadlehid 300 ml metanollal készített oldatához 10 perc alatt, -70 °C körüli hőmérsékleten 18,6 g metil-amint adunk. A reakcióelegyet ezt követően 40 °C körüli hőmérsékleten tartjuk 24 órán át. Majd 20 ”C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott csapadékot 150 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk, így 20,9 g 3-metil-amino-izondolin-l-ont kapunk, amely 152 'C-on olvad. 13. példa 1,2 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 'C körüli hőmérsékleten, és 15 perc alatt 8 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on 75 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a keverést 3 órán át folytatjuk. Ezt követően 10 perc alatt 2,6 g butiril-kloridot adunk, és a keverést még 20 órán át folytatjuk. A kapott szuszpenziót400 ml desztillált vízre öntjük, és 4 x 200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 'C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 120 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 2,3 g oxálsav 60 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk, és keverést 1 órán át folytatjuk 20 'C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 8,1 g 3-butiril-oxi-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 160 °C-on olvad. 14. példa 0,8 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 'C-on, és 10 perc alatt 6 g 2-[3-(4- -fcnil-l,2,3,6-tctrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on 70 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és másfél órán át keverjük. Ezt követően 10 perc alatt, 1,4 g acetil-kloridot adunk, és a keverést még 20 órán keresztül folytatjuk. A kapott szuszpenziót 70 ml desztillált vízbe öntjük és 4 x 50- 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
