202227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 202 227 B 16 szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 *C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 55 ml metil-etil-ketonban oldjuk. 1,3 g oxálsav 20 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk hozzá, és a keverést 1 órán át folytatjuk 20 *C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 1,8 g 3-acetoxi-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1- -il)-propil]-izoindolin-l-on-oxalátot kapunk, amely 166 'C-on olvad. 15. példa 1 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 ‘C körüli hőmérsékleten és 10 perc alatt 7 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on 75 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk és 2 órán át keverjük. Ekkor 5 perc alatt 2,3 g izobutiril-kloridot adunk, és a keverést még 20 órán ál folytatjuk. A kapott szuszpenziót 100 ml desztillált vízbe öntjük, és 4 x 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 'C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 45 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 1,5 g oxálsav, 35 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk, és 1 órán át keverjük 20 *C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és 200 ml forrásban lévő metanolban átkristályosítjuk. így 3 g 3-izobutiril-oxi-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l - -il)-propil-izoindolin-l-on-oxalátot kapunk, amely 164 'C-on olvad. 16. példa I g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 *C körüli hőmérsékleten és 10 perc alatt 7 g 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on 75 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk és 2 órán át keverjük. Ezt követően 5 perc alatt 3,5 g fenil-acetil-kloridot adunk hozzá, és a keverést még 20 órán át folytatjuk. A kapott szuszpenziót 100 ml desztillált vízbe öntjük, és 4 x 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 *C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 1,1 g oxálsav 15 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk és 1 órán át keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 4,2 g 3-fenil-acetoxi-2-[3-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-izoindolin-l-on-oxalátot kapunk, amely 134 'C-on olvad. 17. példa II g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on 80 ml ecetsavval készített oldatát 60 *C körüli hőmérsékleten tartunk, és keverés közben 11,3 g cinkport adunk hozzá kis adagokban 10 perc alatt A kapott szuszpenziót 120 *C körüli hőmérsékleten tartjuk 5 órán át. A szuszpenziót csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 80 "C hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 250 ml desztillált vízben oldjuk, és az oldatot 4 x 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 'C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott csapadékot 25 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 6,1 g 2-[3-(4-feni I -1,2,3,6-tetrah idropirid-1 -il)-propil]-izoindolin-l-ont kapunk, amely 104 *C-on olvad. 18. példa 3,6 g metil-2-formil-benzoát és 9,6 g 3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l-amino-propán 255 ml tetrahidiofuránnal készített oldatához autoklávban -20 *C körüli hőmérsékleten, 5 perc alatt 5 ml metil-merkaptánt adunk. Az oldatot 4 órán keresztül 60 *C körüli hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 20 'C körüli hőmérsékletűre lehűtjük az oldatot, és 300 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 300 ml diklór-metán elegyébe öntjük, és 3 x 500-500 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 *C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk, és 750 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként etil-acetátot használunk. Az első 3400 ml-t elimináljuk, és az ezt követően 3100 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 *C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 70 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 1,7 g oxálsav 20 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk, és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 20 ‘C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 5,9 g 3-metiltio-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-izoindolin-l-on-oxalátot kapunk, amely 169 'C-on olvad. A 3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-1 -amino-propánt a következőképpen állíthatjuk elő: 41 g 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-ftálimid 355 ml etanollal készített oldatához 20 perc alatt és 20 °C körül i hőmérsékleten 17,2 ml hidrazin-monohidrátot adunk. A kapott oldatot 4,5 órán keresztül 78 'C körüli hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 0 *C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és 30 perc alatt a keletkezett szuszpenzióhoz 82 ml tömény hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a keverést 20 'C körüli hőmérsékleten folytatjuk, 16 órán át. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és 3 x 50-50 ml desztillált vízzel mossuk. A vizes fázist és az etanolos fázist egyesítjük, és 350 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 3x500-500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 *C-on szárazra betöményítjük. A keletkezett csapadékot 65 ml forrásban lévő izopropanolban átkristályosítjuk. így lóg 3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l-amino-propánt kapunk, amely 190 'C-on olvad. A metil-2-formil-benzoátot az Eliel E. L. és Burgstahler, A. W. által, a J. Am. Chem. Soc-ben [71, 2251 (1949)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 19. példa 7,8 g 3-(4-fcnil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-l -amino-propán 90 ml acetonitrillel készített oldatához 20 *C körüli hőmérsékléeten, és 10 perc alatt 2,5 g 2-acetil-benzoesavat adunk. A keverést 4 órán keresztül folytatjuk, majd 30 perc alatt 7,6 g 3-(4-fenil-1,2,3,6-tctrahid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
