202227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 202 227 B 12 son (2,7 kPa), 50 *C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 1,2 g oxálsav 20 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk, és 1 órán át keverjük 20 "C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 4,9 g 3-etoxi-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid- l-il)-propiI]-izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 150 ’C-on olvad. 7. példa Dean Stark-féle készülékben lévő 5 g 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -iI)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on és 1,7 g anilin 100 ml xilollal készített oldatához keverés közben, 20 "C körüli hőmérsékleten 50 mg para-toluol-szulfonsavat adunk. A keverést 9 órán át folytatjuk 135 'C körüli hőmérsékleten. Az oldatot 20 *C körüli hőmérsékletre lehűtjük, 2 x 50-50 ml vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és 2 x 30-30 ml desztillált vízzel. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük 80 "C-on. A kapott maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, és 100 g szilikagélt tartalmazó, 2 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként 1300 ml diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, a megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,5 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott anyagot 30 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 5,7 g 3-fenil-amino-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-propil]-izoindolin-l-onl kapunk, amely 119 "C-on olvad. 8. példa Dean Stark készülékben lévő 10 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tctrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on és 4,6 g 4-kIór-fenil-amin 230 ml xilollal készült oldalához keverés közben, 20 "C körüli hőmérsékleten 50 mg para-toluol-szulfonsavat adunk. A keverést 6 órán át folytatjuk 135 ‘C körüli hőmérsékleten. Ezt követően 20 ‘C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot szüljük 2x50-50 ml xilollal mossuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk, és 360 ml fonásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 7,1 g 3-(4-klór-fenil-amino)-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tctrahidropirid-l-i!)-propil]-izoindolin-l-ont kapunk, amely 188 "C-on olvad. 9. példa Dean Stark féle készülékben lévő 6 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on és 2 g 2-amino-piridin 150 ml xilollal készített oldatához keverés közben, 20 *C körüli hőmérsékleten 50 mg para-toluol-szulfonsavat adunk. A keverést 5 órán keresztül folytatjuk 135 "C körüli hőmérsékleten. Majd 20 *C körüli hőmérsékletre lehűtjük az oldatot, és 2x 100-100 ml vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 2 x 50-50 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson, 80 "C hőmérsékleten (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A keletkezett csapadékot 45 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 3,7 g 3-(2-piridil-amino)-2-[3-(4- -fenil-1,2,3,6-pirid-1 -il)-propil] -izoindolin-1 -ont kapunk, amely 153 ‘C-on olvad. 10. példa 2,2 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 20 ‘C körüli hőmérsékleten, 30 perc alatt 10 g N-metil-3-fenil-amino-izoindol in-1 -on 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldalát adjuk és a keverést 1 órán át folytatjuk. Ezt követően 15 perc alatt 13 g 3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l-bróm-propán 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és keverést még 20 órán keresztül folytatjuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (0,1 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, és 3 x 50-50 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 "C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 40 ml diklór-metánban oldjuk, majd 800 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 2300 ml-t elimináljuk, és az ezt követő 1100 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Ehhez 1,1 g oxálsav 15 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk, és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 20 "C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 5,4 g N-metil-3-fcnil-amino-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il]-izoindolin-l -on-oxalátot kapunk, amely 159 "C-on olvad. Az N-metil-3-fenil-amino-izoindolin-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 26 g 2-ciano-benzaldehid 280 ml metanollal készített oldatához 10 perc alatt, 20 "C hőmérsékleten 65 g N-metil-N-fenil-amint adunk. A reakcióclegy hőmérsékletét 40 "C-on tartjuk 24 órán keresztül. Ezt követően a hőmérsékletet 20 "C körülire lehűtjük, és az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 "C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 600 g szilikagélt tartalmazó 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 2000 ml-t climináljuk, és az ezt követő 2000 ml megfelelőeluátumokat csökkentett nyomáson (2,7 kPa), szárazra betöményítjük. így barna olajat kapunk, amelynek Rfértékc szilikagéllemezen diklór-metán és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyével végezve 0,4. A 3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l -bróm- - propánt a követkézképpen állíthatjuk elő: 8,7 g 3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-1 -propanol 100 ml toluollal készített oldatához keverés közben 5 perc alatt, 20 "C-os hőmérsékleten 2,7 ml foszfor-tribromidot adunk. A kapott szuszpenziót 2 kán keresztül 111 "C hőmérsékleten tartjuk, majd 20 "C körüli hőmérsékletűre lehűtjük, a szuszpenziót szűrjük és a kapott csapadékot 250 ml diklór-metánban oldjuk. A szerves fázist mossuk, 150 ml desztillált vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 14 g 3-(4- -fenil-1,2,3,6-tctrahidropirid-l-il)-l -bróm-propán-hidrobromidot kapunk, amely 185 "C-on olvad. A 3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-1-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő: 25 ml 3-bróm-l-propanol és 42 g 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin 500 ml toluollal készített oldatához 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
