202226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 202 226 B I 4 védőcsoporttal védjük. A hidroxilcsoportot vagy hidroxi-alkilcsoportot viselő védett 2-piperidint halogénvagy halogén-alkil-csoporttal szubsztituált 2-alkoxi-karbonil-pipcridinné, azt pedig a megfelelő ciano-köztitermékké alakítjuk át. Amikor n jelentése nem 0, a hidroxilcsoporttal helyettesített 2-alkoxi-karbonil-piridint ketonná oxidáljuk, amit a,ß-tclitetlcn nitrillé alakítunk, majd a kívánt ciano-köztitermékké hidrogénezzük. A ciano-köztitcrméket átalakítjuk a blokkolt és tetrazollal szubsztituált 2-alkoxi-karboniI-piperidinné, amit találmány szerinti vegyületté hidrlizálunk. A reakciófolyamatot az 1. ábrán mutatjuk be. Az ábrán szereplő képletekben n és m jelentése a fentiekben meghatározott, Rs jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R6 jelentése hidrolízissel eltávolítható védőcsoport, előnyösen 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport és X jelentése klór-, bróm- vagy jódcsoport.' A hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált 2-alkoxi-karbonil-piridint a szokásos redukciós körülmények között alakítjuk a megfelelő piperidinszármazékká. A kiindulási piridint előnyösen hidrokloridsó alakjában alakítjuk tovább. A kiindulási anyagot előnyösen katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ilyen katalizátor lehet például a plalina-oxid vagy alumínium-oxidon lévő ródium. A hidrogénezést közömbös oldószerben végezzük, mely lehet alkohol, például ctanol vagy különösen metanol. A 20-100 *C hőmérsékleten végzett reakció 1-24 óra alatt teljes. A reakciókeverék diatómaföldön való átszűrésévcl és a szőriét csökkentett nyomáson történő bcpárlásával a kívánt termék könnyen kinyerhető. A bcpárlási maradékot, ha szükséges, tovább tisztíthatjuk, de előnyösen közvedenül is felhasználhatjuk a következő reakciólépéshez. Az így előállított, hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoportlal szubsztituált 2-alkoxi-karbonil-piperidin nitrogénjét ezután a szokásos védőcsoportok valamelyikével védjük. Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a piperidinszármazékot egy szokásos blokkoló reagens ckvimoláris vagy kis feleslegben alkalmazott mennyiségével rcagáltatjuk bázis jelenlétében. A blokkoló reagens - például metil-klór-formiát, mctil-bróm-formiát vagy di-(tcrc-butil)-dikarbonát- egy jó leváló csoporttal rendelkezik. Alkalmas bázis lehet egy hidrid, például nátrium-hidrid vagy egy tercier-amin, például a Hünigbázis. A reakciót -20 és 25 *C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 10 perctől 12 óráig változhat. A kívánt vcgyülctct vízzel nem elegyedő oldószerrel kirázzuk, az oldatot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A terméket a szokásos eljárásokkal általában tovább tisztítjuk, például általánosan használt oldószerekből történő kristályosítással vagy szilikagélcn, alumíniumcxidon való kromatografálással. A hidroxilcsoporttal vagy, hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált védett 2-alkoxi-karbonil-pipcridint ezt követően klór-, bróm- vagy jód-csoportlal szubsztituált származékká alakítjuk át a szokásos halogénczési eljárások felhasználásával, tercier-amin bázis jelenlétében. Ilyen tipikus halogéncző rcagc ns lehet á trifenil-foszfin-dibromid, trifenil-foszfin-dijodid, trifenil-foszfin-diklorid stb. A reakciót -10 és 25 “C közötti hőmérsékleten végezzük 1-12 órás időtartammal, és a rcakciótcrméket a szokásos módon kinyerjük. A halogénatommal vagy halogén-alkil-csoporttal szubsztituált 2-alkoxi-karbonil-pipcridint nitrilcző reagenssel reagálta!va a megfelelő, ciano- vagy ciano-alkilcsoporttal helyettesített 2-alkoxi-karbonil-piperidinhez jutunk. Alkalmas nitrilcző reagensek az alkálifém-cianidok, különösen a nátrium-cianid. A reakcióban a brómozott kiindulási anyagot ckvimoláris vagy előnyösen feleslegben alkalmazott nitrilcző ágenssel rcagáltatjuk. A reakciót 40-150 *C hőmérséklettartományban végezzük 1-120 óra alatt, és a termék izolálását és - amenynyiben szükséges - tisztítását a szokásos módon végezzük. A tetrazol köztiterméket, majd a találmány szerinti vcgyülctct az alábbiak szerint állítjuk elő. A cianocsoporttal szubsztituált kiindulási anyagot tributil-ón-aziddal (azido-tributil-sztannánnak is hívják) rcagáltatjuk. A reakció 50-120 "C hőmérsékleten történik, előnyösen 80 *C-on; reakcióidő 12-120 óra. A A terméket izolálhatjuk, de előnyösebb, ha a szokásos savas vagy bázikus hidrolizálási eljárással közvetlenül hidrolizáljuk. A reakciót 50-150 “C hőmérsékleten végezzük; a reakcióidő 2-24 óra, majd a terméket kinyerjük. A termék a szokásos módon tisztítható, például vízből, acctonból vagy ctanolból történő kristályosítással vagy szilikagélcn, ioncserélő gyantán vagy más adszorbenscn.való kromatografálással. Azokat a vcgyülctckct, melyeknél R1 jelentése más, mint szabad karbonsav, a szokásos jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A vcgyülctckct, ahol R1 jelentése -C(=0)OR3 általános képlett! csoport és R3 jelentése 1^4 szériatomszámú alkilcsoport, a szabad karbonsav R3OH képlett! alkohollal történő észterezésével állítjuk elő hidrogén-klorid gáz jelenlétében. ÍV vegyülctekct, ahol R1 jelentése -C(=0)OR3 képlett! csoport és R3 jelentése orálisan alkalmazható észter észterképző csoportja, a szokásos acilezési eljárásokkal állítjuk elő. Ha a kívánt termék olyan vegyület, ahol Y csoport jelen van, a rcakciófolyamatot egy oxo-szubsztituált, blokkolt 2-alkoxi-karbonil pipcridinből indítjuk cl, amit dictil-ciano-alkil-foszfonáttal vagy ciano-alkil-lrifcnil-foszfónium-halogcniddcl nitrilczünk,'hogy megkapjuk a kívántciano-alkilidén köztiterméket. Ennek cianocsoportja tctrazollá alakítható, amint fentebb már leírtuk, miközben az alkilidén rész változatlan marad. Alternatív módon az általános eljárást is alkalmazhatjuk, elhagyva a ciano-alkilidén köztitermék redukcióját A találmány szerinti vcgyülctck előzőekben ismertetett szintézisében a cisz- és transz-izomerek keveréke keletkezik, de főként a cisz-izomer. A diasztcrcomerck könnyen elválaszthatók a szokásos kromatográfiás eljárások alkalmazásával, például szilikagél vagy alumínium-oxid adszorbenseken. Egy elkülönített diasztcrcomer bázikus kezeléssel átalakítható a másik diasztcrcomerré, ehhez tcrcier-amint vagy alkálifém-alkoxidot használhatunk a megfelelő alkoholban. Noha a diasztereomerek elválasztását és az átalakítást a fenti reakciófolyamat bármelyik pipcridinszármazékánál elvégezhetjük, előnyös ezt a hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált, blokkolt 2-alkoxi-karbonil-pipcridinnél elvégezni. A gyógyászati szempontból alkalmazható sók tipikus előállítása úgy történik, hogy a találmány szerinti piperidin-tctrazolt ckvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben alkalmazott sóképző ágenssel rcagáltatjuk. A reakciót általában egy közös oldószerben - például dietil-élcrbcn, benzolban, etanolban vagy vízben - hajtjuk végre. A só rendszerint 1 óra - 10 nap alatt kicsapódik az oldalból és szűréssel kinyerhető. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
