202226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 226 B 2 A találmány tárgya eljárás olyan új tctrazolszármazékok előállítására, melyek cxcitációs aminosavreccptorok antagonistái. Ahogyan az orvostudomány fejlődik, egyre specifikusabb cs hatásmechanizmusában mcghalározotlabb gyógyszerekre van szükség. Ezentúl nem elég a beteg tüneti kezelése, a korszerű gyógyászat célja a betegség alapmechanizmusának felderítése és befolyásolása. Olyan hatóanyagokra van igény, melyek specifikus, előre megjósolható hatással vannak a szervezet működési mechanizmusaira. A központi idegrendszer működése különösen fontos szerepet játszik több veszélyes és súlyos betegségben, következésképp szükség van az erre a működésre ható gyógyszerekre. A 0 203 891 számú európai szabadalmi közlemény foszfonsav-pipcridinszármazékokkal foglalkozik, melyek antagonizálják az cxcitációs aminosavrcceptort. Ezek a vcgyülctck azonban nem kívánatos módon reaktívak. A jelen találmány olyan (I) általános képlctű vegyülctckkcl vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sóival foglalkozik, ahol R1 jelentése (V) általános kcplctű csoport; n jelentése 0, 1, 2 vagy 3; m jelentése 0 vagy 1; feltéve, hogy m és n összege 1, 2 vagy 3; R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénalomszámú alkilcsoport, vagy más orálisan használható észter észterképző csoportja. Foglalkozik továbbá a találmány egy vagy több (I) általános képlctű vcgyülclct vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját, hordozó, hígító és/vagy más adalékanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények clőá'lításával. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlctű vegyület előállítására, mely abból áll, hogy a) olyan (I) általános képlctű vcgyülctck előállítása, ahol Y, n és m a fenti, Rí karboxi-csoport, egy (IV) általános képlctű vegyület védőcsoportjait - ahol Y, n és m a fenti és R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R6 savas vagy bázikus hidrolízissel eltávolítható csoport - lchidrolizáljuk, vagy b) egy (II) általános képlctű vcgyülclct - ahol Y, m és n a fenti - egy HOR3 általános képlctű alkohollal - ahol R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport-észterezünk, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános kcplctű vcgyülctct sójává vagy orálisan alkalmazható észterévé alakítunk. A találmány szerinti vcgyülctck alkalmasak egy vagy többféle cxcitációs aminosavrcccptor blokkolására, valamint az cxcitációs aminosavrcccplorokkal kapcsolatos betegségek kezelésére. Az említett betegségek között említhetünk bizonyos idegrendszeri betegségeket (például epilepszia), a gutaütést, szorongást, agyi vérellátási zavarokat, izomgörcsöt és idcgclfajulási betegségeket, például az Alzhcimcr-kórt és a Huntington-kórt. A fenti képlet jellemzésére használt kifejezéseket a következőképpen értelmezzük. Az „1-4 szénatomszámú alkilcsoportokon” elágazó vagy cl-ncm-ágazó 1-4 szénatomszámú alkilcsoportokat értünk, mint amilyen a mctil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szck-butil- és tcrc-bulil-csoport. Az „orálisan alkalmazható észter észterképző csoportja” kifejezésen olyan szubsztitucnst értünk, mely karboxilcsoporthoz kapcsolódva olyan észtert képez, ami emlősök kezelésére alkalmas. Ilyen észterképző csoport az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, bcnzilcsoport, a fcnilgyűrűn halogén-, 1—1 szénatomszámú alkilvagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituált bcnzilcsoport, 1-5 szénatom számú alkanoil-oxi-metilcsoport vagy az oxi-mclil részen 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy 4-7 szénatomszámú cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomszámú alkanoil-oxi-mctil-csoport. Noha a találmányban szereplő valamennyi vcgyülctct excitációs aminosavrcccptor antagonistának tekintjük, vannak olyan vegyületek, melyek különösen előnyösek. Előnyös, ha R1 jelentése -COOR3 általános képlctű csoport és R3 jelentése hidrogénatom. Előnyösek az említett vcgyülctck sói. Előnyösek azok a vcgyülctck, ahol n jelentése 0 vagy 1. A találmány vcgyülctcibcn két aszimmetriás szénatom szerepel: az egyik a piperidingyűrűnek az a szénatomja, melyhez vagy közvetlenül vagy egy vagy több mctiléncsoporton, illetve egy mclincsoporton keresztül a tctrazolgyűrű kapcsolódik, a másik, melyhez az R1 szubsztitucns kötődik. Ennek következtében a vcgyülctnck két diasztcrcomcr izomerje létezik, a cisz- vagy transz izomerek. Az izomerek vagy racém keverékként vagy egyedi optikai izomerekként szerepelnek. Következésképpen az I általános képlctű vegyület nemcsak a (±)-raccmát hanem a (+)- és (-)-izomcr formájában is állhat Amikor a vegyületben Y csoport jelen van, az aszimmetriás helyek egy harmadik lehetősége is fellép, a vegyület fogalma ezek szerint magába foglalja az E- és Z-izomcrckct és a megfelelő raccmátokat is. Mint fentebb említettük, a találmány kiterjed az (I) általános képlctű vegyületek sóira is. A sóképzés a molekula savas vagy bázikus csoportjain történik. A sók lehetnek savaddíciós sók, primer, szekunder, tcrcicraminnal vagy kvatemer ammóniumionnal, alkálifémmel vagy alkáliföldfémmcl képzett sók. A savaddíciós sók képzésére szervetlen savakat - például sósav, hidrogénbromid, hidrogén-jodid, kénsav és foszforsav - és szerves savakat-például p-toluolszulfonsav, mctánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fcnil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, bcnzocsav és ecetsav - használunk. Gyógyászati szempontból alkalmas sók: szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, foszfát, ammóniumsó, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, lítiumsó, bromid, jodid, acctát, propionát, magnéziumsó, tctramctil-ammóniumsó, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, káliumsó, propiolát, oxalát, trimctil-ammóniumsó, malonát, szukcinát, szuberát, szcbacát, fumarát, malcát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6- -dioát, nátriumsó, benzoát, klór-bcnzoát, mclil-bcnzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, italát, szulfonát, mctil-ammóniumsó, xilolszulfonát, fcnil-acctát, fcnil-propionát, fcnil-butirát, citrát, laktát, kalciumsó, ß-hidroxi-butirat, glikolát, malcát, tartarát, mctánszulfonát, propánszulfonát, naflalin-1-szulfát, naftalin-2-szulfát, mandclát stb. A találmány szerinti kiindulási vcgyülctck a szakemberek előtt jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. Előnyösen úgy járunk cl, hogy a hidroxillal vagy hidroxi-alkil-csoporllal szubsztituált 2-alkoxi-karboniI-piridint a megfelelő hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporllal szubsztituált 2-alkoxi-karbonil-pipcridinné redukáljuk. Ezt követően a gyűrű nitrogénjét egy szokásos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
