202225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
13 HU 202 225 B 14 ii) N-Metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid-hidroklorid 2,14 g előző i) pont szerinti terméket feloldunk 350 ml etanolból és 860 mg acetil-kloridból előállított etanolos sósavban, elő-redukált 10% palládium-tartalmú szénhordozós katalizátoron (6,4 g) 25 ‘C hőmérsékleten és 9,8.104 Pa nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. Ezután a reakciókeveréket nitrogénnel átöblítjük, 8,2 g ammónium-formiátot adagolunk hozzá 100 ml metanolban oldva, majd a keveréket nitrogén atmoszférában 10 percig visszafolyatás mellett melegítjük, 25 °C-ra lehűtjük és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet ezután vákuumban betöményítjük, 8,5 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet 75 ml vízben feloldunk, és nátrium-kloriddal telítünk. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, 1,5 ml jéghideg vízzel és 10 ml dietiléterrel mossuk, vákuumban 45 *C hőmérsékleten 18 órán át szárítjuk, amikor is 640 mg cím szerinti kristályos anyagot nyerünk. Op.: 253-255 *C. T.I.C. Si02 CH2C12: EtOH: 0,88 NH3 (25:8: 1) Rf=0,14. 12. példa N-Etil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid i) (E)-N-Etil-2-[3-[l-(fenil-meul)-4-piperidinil]-lll-indol-5-ilJ-eténszulfonamid Két 10 ml-es lezárt edénybe 50 mg palládium-acetátot, 300 mg tri-o-tolil-foszfint, 650 mg trietil-amint, 275 mg N-etil-eténszulfonamidot és 710 mg 4. példa szerinti vegyülctet mérünk be, majd mindegyik edényt 10 ml-re egészítjük ki acetonitrillel. Az edényeket ezután 100 *C hőmérsékleten 16 órán át tartjuk, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni 4 napon át. Az edények tartalmát ezután egyesítjük, az oldószert és a trietil-amint vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (205 mg szilikagél, Merck 9385, diklór-metán/etanol/ammónia = 100 : 8 : 1), amikor is 759 mg habszerű anyagot nyerünk, amelyet forrón etil-acetát és ciklohexán elegyéből kikristályosítunk, amikor is 582 mg cím szerinti vegyülctet nyerünk mikrokristályos anyag formájában. Op.: 178-180 "C. ii) N-Etil-3-(4-piperidinil)-l H-indol-5-etánszulfonamid 370 mg, előző i) pont szerinti terméket feloldunk 50 ml etanolból és 105 mg (1,34 mmól) acetil-kloridból előállított etanolos sósavban, a kapott oldatot 1,13 g előredukált 10% palládium-oxid tartalmú szénhordozós katalizátoron (50 tömeg%-os vizes paszta) szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűntéig hidrogénezünk. A keveréket ezután szűrjük, a szűrlctet betöményítjük, a kapott 280 mg habszerű anyagot 4 ml metanolban feloldjuk. Ezután 2 ml 2 n nátrium-karbonátot adagolunk hozzá, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 10 ml víz és 50 ml etil-acetát között megosztjuk, a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott 235 mg gumiszerű anyagot 10 ml, túlnyomórészt ctil-acetátot tartalmazó etilacetát-dictiléter elegyből kikristályosítjuk, amikor is 104 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 95-100 "C. T.l.c. Si02 CH2C12: EtOH: NH3 (25 : 8 : 1). Rf = 0,3. 13. példa N-Melil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid-hidroklorid 50 mg 5. példa szerinti terméket feloldunk 0,5 ml forró etanolban, hozzáadunk 1 ml etanolból és 33 mg (0,42 mmól) acetil-kloridból előállított etanolos sósavat szobahőmérsékleten keverés közben. A kezdetben tiszta oldatból szilárd anyag kristályosodik ki, az így nyert szuszpenziót 15 perc alatt 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd leszivatjuk, a visszamaradó anyagot kevés etanollal átmossuk, majd 60 °C hőmérsékleten vákuumban 1 órán át szárítjuk, amikor is 44 mg cím szerinti vegyületet nyerünk mikrokristályos anyag formájában. Op.: 237-239 ’C. T.l.c. Si02 (CH2C12: EtOH: NH3 5:8:1) Rf = 0,45. Farmakológiai vizsgálatok EC50 értékek és ekvipotenciális koncentráció arányok meghatározása Az EC50 értékeket, valamint az 5-hidroxi-triptaminhoz (5HT) viszonyított ekvipotenciális koncentráció értékeket Apperley és mtársai módszerével (Br. J. Pharmacol, 1980,68,215-224) határoztuk meg az 5HTrreceptorok által közvetített kontrakció segítségével kutyák izolált saphena vénáján. A következő értékeket kaptuk: Példa száma: EC50 (pmól) Ekvipotenciális koncentráció (5HT = 1) 5 0,06 1,1 8 0,64 24 10 1,81 14 11 0,15 4 12 2,9 20 A találmány szerinti vegyületek altatott beagle kutyák esetében a vérnyomást 0,3 mg/kg i.v. dózis értékig nem befolyásolják. Az 5. példa szerinti vegyület 10 mg/kg i.v. dózisig hátrányos hatást nem fejt ki egereknél. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik előállítására - a képletben R! jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyület - a képletben R,, R2 és R, jelentése a fenti - redukálunk, vagy b) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rlt R2 és R> jelentése a fenti - ciklizálunk, vagy c) egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2 és R« jelentése a fenti - redukálunk, és adott és/vagy kívánt esetben bármely fenti a-c) cljá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
