202225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
11 HU 202 225 B 12 8. példa Nft-Dimetil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5--etánszulfonamid 124 mg, 60 tömeg%-os paraffinos nátrium-hidridet adagolunk óvatosan 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 5. példa szerinti vegyülethez, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 0,25 órán át keveijük, majd a kapott oldathoz 1 ml dimetil-formamidban oldott 440 mg metil-jodidot adagolunk, a keveréket szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 3 ml vízbe öntjük, vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot 150 mg szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/etanol/ammónia 80:10:1), a kapott gumiszerű anyagot dietil-éterrel elkeverjük és a cím szerinti terméket kikristályosítjuk, mennyisége 238 mg. T.l.c. Si02 (CH2C12: EtOH: NH3 5:8: 1). Rf = 0,7. NMR adatok: Sh (dJDMSO) 1,6-1,8 (2H, dddd, CHj), 1,93 (2H, széles ddd, CH,), 2,05 (2H, ddd? CH,), 2,22 (3H, S, N-CH3), 2,70 (1H, tt, CH), 2,8 (6H, S, N (CH3)2, 2,88 (2H, széles ddd, CHj), 3,0-3,1 (2H, 1/2 AA’BB’, CH,), 3,28-3,38 (2H 1/2 AA’BB’CHj), 7,00 (1H, dd, indol 6H), 7,08 (1H, d, indol 2H), 7,28 (1H, d, indol 7H), 7,48 (1H, széles s, indol 4H), 10,7 (1H, széles s, indol NH). 9. példa i) (E)-NJ4-Dimetil-2-[3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-ilJ-eténszulfonarrúd előállítása 2,0 g 5-bróm-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indolt elkeverünk 1,184 g N,N-dimetil-cténszulfonamiddal, 0,6 g tri-o-tolil-foszfinnal, 0,1 g palládium-acetáttal, 1 ml trietil-aminnal és 12 ml vízmentes acetonitrillel és két 10 ml-es lezárt edényben melegítjük keverés közben 102 'C hőmérsékleten (olajfürdő hőmérséklete) 2,25 órán át A reakciókeveréket ezután egyesítjük, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a visszamaradó habszerő anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (diklór-metán/ctanol/0,88 ammónia = 100: 8 : 1). A rotációs bepárlóban visszamaradó anyag a cím szerinti vegyület, habszerű anyag formájában, mennyisége 1,92 g. T.I.C. Si02 (izopropanol/etanol/víz/0,88 ammónia 20 :20: 8 : 1). Rf = 0,5 0,55 (kevés) 1 kimutatható szennyezőanyagok 0,4 (nyomok) / ii) NJ4-Dimetil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-lH-indol-5 - -etán-szulfonamid 1,5 g előző i) pont szerinti terméket 200 ml etanolban oldunk, és 100 ml etanolban szuszpendált 1,5 g 5% palládium-tartalmú szénhordozós katalizátorhoz adagoljuk. A kapott keveréket 4,5.103Pa nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten 17 órán át, majd a keveréket színjük, a szűrletet betöményítjük, amikor is 1 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet 3 x 20 ml izopropanollal átmosunk, amikor is 0,8 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet 60 ml forró etanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet tűkristályok formájában, mennyisége 0,29 g. T.l.c. Si02 (izopropanol/dietiléter/víz/0,88 ammónia 20: 20: 8 : 1) Rf = 0,5. Az NMR adatok azonosak a 8. példában megadottakkal. 10. példa 3-(l -Metil-4-piperidinil)-l H-indol-5-etánszulfonamid i) (E)-2-[3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-il]-etén•szulfonamid 2 g 2. példa szerinti vegyületet elkeverünk 0,88 g vinil-szulfonamiddal, 100 mg palládium-acetáttal, 0,6 g tri(o-tolil)-foszfoninnal, 1 ml trietil-aminnal és 14 ml acetonitrillel, majd két egyenlő részre osztjuk, és két 10 ml-es lezárt edényben 100 ’C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. Ezután 0,22 g vinil-szulfonamidot adagolunk még mindkét edényhez, és a keverést még 100 ‘C hőmérsékleten további 16 órán át folytatjuk. A kapott keveréket ezután vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával üsztítjuk (szilikagél 9385,400 g), CH2Cl2(EtOH)NH3,100 : 8 : 1 - 75 : 8 :1, amikor is 0,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 208-209 *C. ii) 3-(l -metil-4-piperidinil )-lH-indol-5 -etánszulfonamid 0,8 g előző i) lépés szerinti terméket feloldunk 80 ml etanolos sósavban, és előre redukált 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátoron (50%-os vizes paszta, 0,8 g) a hidrogén felvétel megszűntéig hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, 50 ml forró etanollal mossuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, amikor is 0,15 g nyersterméket nyerünk. A katalizátormaradékot ezután 70 °C hőmérsékleten 2 n sósavval (200 ml) elkeverjük, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk vákuumban (azeotrópos keverék toluollal), majd a maradékot a fenti nyerstermékkel egyesítjük, és a kapott anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél 9385,100 g), CHjCl^tOH/NHs (50:8: 1), amikor is 0,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd anyag formájában. Op.: 95 *C (hab). T.l.c. Si02, CHjCl^tOH/NHj (25:8: 1) Rf = 0,5. 11. példa N-Metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamidhidroklorid i) (E)-N-Metil-2-[3-[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-lH- indol-5-il]-eténszulfonamid Három lezárt edénybe bemérünk 1,1 g 4. példa szerinti vegyületből, 422 mg N-metil-eténszulfonamidból, 843 ol trietil-aminból, 242 mg tri-o-tolil-foszfínból és 39 mg palládium-acetátból és 10 ml vízmentes acctonitrilből álló keveréket, és 100 'C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük 25 'C hőmérsékletre, az edények tartalmát egyesítjük, az oldószert vákuumban 40 ‘C hőmérsékleten elpárologtatjuk, a visszamaradó olajos anyagot ősziopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (Merck 7229 300 g) diklór-metán/etanol/0,88 ammónia, 300 : 8 : 1 - 200 : 8: 1 - 100 : 8:1), a megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikor is 2,14 g cím szerinti vegyületet nyerünk habszerű anyag formájában. T.l.c. Si02CH2Cl2: EtOH : 0,88 NH3 (200: 8 : 1) Rf = 0,41. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
