202225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
9 HU 202 225 B 10 Ezt az anyagot 2 mólos vizes nátrium-karbonát (75 ml) és etil-acetát (175 ml) között megosztják, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes réteget ismételten 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml vízzel, majd 50 ml telített NaCl-sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon 3,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk olajos anyag formájában. T.l.c. Si02 CH2C12: EtOH : 0,88 M NH3 (100: 8 : 1) Rf = 0,44 5. példa N-Metil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid 0,36 g (0,001 mól) 1. példa szerinti kiindulási anyagot szabad bázis formájában 70 ml abszolút alkoholban és 5 ml vízmentes dimetil-formamidban hidrogénezünk 0,36 g aktív szénhordozós 5% palládiumot tartalmazó katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson. 20 óra elteltével a hidrogénfelvétel megszűnik (25 cm3, elméleti mennyiség = 24 cm3). A katalizátort ezután leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikor is opak gumiszerű anyagot kapunk, amely lágy, fehér színű, szilárd anyaggá alakul (0,3 g). Ezt az anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (Sorbsil C60 szilikagél, CH2Cl2/EtOH/0,88 ammónia, 50 : 80 : 1), amikor is 0,21 g színtelen olajos anyagot nyerünk, amelyet dictil-éterrel elkeverve 0,17 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Víztartalom: 0,121% = 0,02 mól ekv. Elemanalízis a Ci7H25N302S.0,02H20 képletű vegyületekre: számított: C% = 60,8, H% = 7,5, N% = 12,5; mért: C% = 60,5, H% = 7,3, N%=12,1. NMR adatok: 5 (d,, DMSO) 1,6-1,8 (2H, dddd, CH2), 1,93 (2H, szeles ddd CH2), 2,03 (2H, dt, CH,), 2,23 (3H, s, N-CH3), 2,65 (3H, d, -S02NHCH3), 2,70 (1H, dt, CH), 2,88 (2H, széles ddd, CH^, 2,97-3,07 (2H, 1/2 AA’BB’, CH2), 6,9-7,1 (2H, dd+q, indol 6H és -S02NH), 7,09 (1H, d, indol 2H), 7,28 (1H, d, indol 7H), 7,46 (1H, széles s, indol 4H), 10,75 (1H, széles s, indol NH). 6. példa N-Metil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid i) (E)-N-Meúl-2-[3-(l-meúl-4-piperidinil)-lH-indol-5- -il]-eténszulfonamid 1,00 g 2. példa szerinti vegyületet elkeverünk 530 mg N-metil-eténszulfonamiddal, 300 mg tri-o-tolil-foszfinnal, 50 mg palládium-acetáltal és 730 mg trietil-aminnal 10 ml vízmentes acetonitrilben, és a kapott keveréket lezárt edényben 120 *C hőmérsékleten keverjük 1,25 órán át, majd 80 °C hőmérsékleten 16 órán át A reakciót ezután a fenti arányok mellett megismételjük tízszer. Minden esetben a lezárt edényt 100-110 *C hőmérsékleten 3,5 órán át melegítjük. A lezárt edényeket ezután lehűtjük, a tartalmukat egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 450 g szilikagélcn kromatografáljuk, cluensként diklór-metánt, etanolt és ammóniát alkalmazva, kezdetben 80 : 8 : 1 arányban, majd ezt fokozatosan változtatjuk 65 : 8 :1 arányig. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is félszilárd anyagot nyerünk, amelyet 1:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel (100 ml) elkeverünk, és a kapott szilárd anyagot szűrjük, majd szárítjuk. Ily módon 6,85 g cím szerinti vegyületet nyerünk poranyag formájában. Op.: 190-192 ”C. ii) N-Metil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid 5,78 g előző i) lépés szerinti terméket feloldunk 400 ml etanolból és 1,71 g, 21,8 mmól acetil-kloridból keverés közben előállított etanolos sósav és 300 ml dimetil-formamid keverékében, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 5 g (50 tömeg% vizet tartalmazó) 10% palládium-tartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűntéig hidrogénezzük, majd a keveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a kapott szilárd anyagot 60 ml 2 n nátrium-karbonát és 200 ml etil-acetát között megosztjuk, és a keveréket addig melegítjük, amíg a szilárd anyag feloldódik. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített NaCl-sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó gumiszerű anyagot 60 ml etil-acetátból kikristályosítva 4,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk kristályos anyag formájában. Elemanalízis a CnH^NjC^S képletű vegyületre: számított: C% = 60,9, H% = 7,5, N%=12,5; mért: C% = 60,9, H% = 7,6, N%=12,4. Az NMR adatok azonosak az 5. példában megadottakkal. 7. példa N-Meíil-3-(l -metil-4-piperidinil)-l H-indol-5-etánszulfonamid előállítása 0,5 g 4-hidrazino-N-metil-benzol-etánszulfonamidot és 0,35 g l-metil-4-pipcridin-acctaldehidet feloldunk 10 ml víz és 1 ml (2 mmól) 2 n sósav keverékében, és 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,35 g aldehidet adagolunk még hozzá, és 30 percen át keverjük. Az oldatot ezután 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 8 értékig meglúgosítjuk, majd 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, amikor is 1 g hidrazont nyerünk olajos anyag formájában. Ezt a vegyületet 10 g polifoszfát-észtert tartalmazó 20 ml kloroformban feloldjuk, visszafolyatás mellett 8 percig melegítjük, majd a kapott oldatot 200 g jégre öntjük, 2 órán ál keverjük, 20 ml 2 mólos nátrium-karbonátlal kezeljük, majd 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél 9385,100g,CH2Cl2/EtOH/NH3 = 75: 8 : 1), amikor is sárga színű olajos anyagot nyerünk. Ezt ismételten flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél 9385/100 g, CH2Cl2/EtOH/NH3 = 100: 8:1), amikor is 0,05 g olajos anyagot nyerünk, amelyet etil-acetátból kikrislályosítva nyeljük a cím szerinti vegyületet A mért NMR adatok azonosak az 5. példában megadottakkal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
