202225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
3 HU 202 225 B 4 lítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot gyógyászatiig elfogadható adalékanyagokkal, így például szuszpendálószerekkel (például szorbit szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok), emulgeálószerekkel (például lecitin vagy akácmézga), nem vizes hordozóanyagokkal (például mandulaolaj, olajos észterek vagy etilalkohol), vagy konzerválószerckkel (például metilvagy propil-p-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav) elkeverve. A bukkális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek tabletták vagy nyelv alatti tabletták, amelyeket szintén ismert eljárások szerint állítunk elő. A parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek injekciók, előnyösen intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciók, így például bolus injekciók vagy folyamatos intravénás adagolású infúziós készítmények. Az injekció készítményeket általában egységdózisok, így például ampullák vagy több dózist tartalmazó tartályok formájában állítjuk elő, amelyek még konzerváló anyagot is tartalmaznak. A készítmények lehetnek továbbá még szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, olajos vagy vizes hordozóanyaggal, amelyek még további segédanyagokat, így például szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló anyagokat is tartalmazhatnak. Az aktív hatóanyagot előállíthatjuk továbbá még por formájában is, amelyet megfelelő hordozóanyaggal, így például steril nem lázkeltő vízzel elkeverve teszünk alkalmassá felhasználásra. A készítmények lehetnek továbbá rektális adagolásra alkalmas készítmények, így például kúpok vagy beöntésre alkalmas anyagok, amelyek az ismert alapanyagokat tartalmazzák, így például kakaóvajat vagy más gliceridet. A nyelv alatti adagolásra alkalmas tablettákat ismert módon állítjuk elő. Az intranazális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményeket folyékony spray, por vagy cseppkészítmények. Az inhalációs készítmények általában aeroszol-spray készítmények, amelyeket nyomás alatti tartályban vagy aeroszol-készítmény formájában állítunk elő. Vivőanyagként például diklór-difluor-metánt, triklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt, szén-dioxidot vagy más alkalmas gázt alkalmazunk. Nyomás alatti aeroszolkészítményeknél olyan szelepet alkalmazhatunk, amelyek mérni tudják az adagolt mennyiséget. Az inhaláláshoz vagy beszippantáshoz alkalmas kapszulákat, például zselatinkapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagot megfelelő poranyaggal, például laktózzal vagy keményítővel elkeverjük. A találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagok dózisa természetesen függ a beteg állapotától, a felhasznált konkrét vegyülettől, az adagolás gyakoriságától és módjától. A szükséges hatóanyag mennyiséget adagolhatjuk egy vagy több részletre osztott adagban is, naponta egy vagy több alkalommal, így például 1-4 alkalommal. Orális, nyelv alatti parenterális, bukkális, rektális vagy intranazális adagolás esetében átlag emberek esetében (kb. 70 kg testtömeg) migrén kezelésére 0,1- 100 mg hatóanyagot alkalmazunk dózisegységenként naponta 1^4-szeri adagolással. Orális adagolás esetén az egységdózis előnyösen 2- 50 mg hatóanyagot tartalmaz, parenterális adagolásnál az egységdózisban a hatóanyag mennyisége 0,2-5 mg. Az aeroszolos készítményeket előnyösen úgy alakítjuk ki, hogy egy fúvásra körülbelül 0,2-2 mg hatóanyag jusson a szervezetbe, a beszippantáshoz vagy inhaláláshoz felhasználható kapszulák és egyéb töltetek 0,2 mg - 20 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az aeroszol-készítményekkel végzett inhalálás esetében a napi dózis általában 1 mg - 100 mg közötti mennyiség. Az adagolást naponta többször végezzük, így például 2-8 alkalommal, minden alkalommal 1,2 vagy 3 dózist adagolva. A rektális, nyelv alatti vagy intranazális adagolású készítmények dózisa általában azonos az orális adagolású készítményekével. A találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagokat kívánt esetben egy vagy több más gyógyhatású anyaggal kombináltan is alkalmazhatjuk, így például analgetikumokkal, gyulladásgátló szerekkel vagy hányinger ellenes szerekkel kombináltan. Az ilyen kombinált hatóanyagú készítményeket szintén ismert módon állítjuk elő, és a szükséges dózist a szakember ismeretei alapján megállapíthatja. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat és szolvátjaikat (például hidrátjaikat) ismert eljárásokkal állítjuk elő. Előnyösen alkalmazhatja a következőkben ismertetésre kerülő eljárást. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rlt R2, és R« jelentése a fenti - redukálunk. A fenti (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket új vegyületek, és szintén szelektív érszűkítő hatással rendelkeznek. A találmány szerinti redukciós eljárást általában hidrogén és nemesfém katalizátor jelenlétében végezzük. Nemesfém katalizátorként például palládium, Raney nikkel, platina, platina-oxid vagy ródium katalizátort alkalmazunk, kívánt esetben szénhordozós kivitelben. Más megoldás szerint homogén katalizátorokat, így például trisz(trifcnil-foszfin)-ródium-kloridot is alkalmazhatunk. A redukciót általában oldószerben, így például alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy éterben, például dioxánban, észterben, például etil-acetátban vagy amidban, például dimetil-formamidban végezzük, általában -10 és +50 ’C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben Rj és R2 jelentése a fenti - vagy ennek védett vagy aktivált formáját egy (IV) általános képletnek megfelelő piperidon vegyülettcl - a képletben R4 jelentése a fenti - vagy annak sójával vagy védett származékával kondenzáljuk. A kondenzációs reakciót megfelelő reakcióközegben, sav vagy bázis jelenlétében, általában 25-120 'C közötti hőmérsékleten végezzük. A fenti reakciónál savként szerves vagy szervetlen savakat alkalmazhatunk, így például szulfonsavakat (például p-toluolszulfonsav), karbonsavakat (például ecetsavat), valamint előnyösen erős szervetlen savakat, így például polifoszforsavat, kénsavat vagy sósavat. A reakciónál oldószerként inert oldószereket alkalmazhatunk, így például étert (például tetrahidrofurán vagy dioxán), alkoholokat (például etanol) vagy klórozott szénhidrogéneket (például kloroform vagy szén-tetraklorid). Egyes esetekben az alkalmazott sav szerepel oldószerként is. A fenti eljárásnál bázisként alkálifém-hidroxidokat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
