202225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
5 HU 202 225 B 6 (például kálium-hidioxid), alkálifém-alkoxidokat (például nátrium- vagy kálium-metoxid, -etoxid vagy -terc-butoxid), alkálifém-hidrideket (például nátrium-hidrid) valamint alkálifém-amidokat (például nátrium-amid) alkalmazunk. Oldószerként például alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk. A (III) általános képletnek megfelelő köztiterméket például úgy állítjuk elő, hogy egy R,R2NH általános képletnek megfelelő amint egy (V) általános képletű vegyidet 3-helyettesítetlen analógjával reagáltatunk. A (V) általános képlemek megfelelő vegyületek új vegyületek. Ezen vegyületeket, például ä következő irodalmi helyeken leírtak szerint állíthatjuk elő: 21 50 932 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és „A Chemistry of Heterocyclic compounds - Indoles Part II”, VI. fejezet, W. J. Houlihan szerk., (1972) Wiley Intersciencc, New York. A vegyiiletek előállíthatok még továbbá az előzőekben ismertetett a) eljárás szerint is. A találmány szerinti b) eljárással az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (VI) általános képletnek megfelelő vegyidet - a képletben R], R2 és R, jelentése a fenti - ciklizálásával. A fenti eljárásnál reakcióközegként előnyösen polifoszfát-észtert alkalmazunk, amely tartalmazhat még egy vagy több szerves oldószert, előnyösen halogénezett szénhidrogént, így például kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, diklór-difluor-metánt vagy ezek keverékét. A polifoszfát-észter különböző észterek keveréke, amelyet foszfor-pentoxidból dictil-éterből és kloroformból állítunk elő, a következő irodalmi helyen leírtak szerint« ’Reagents for Organic Synthesis’, Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967. Aciklizálási reakciói kivitelezhetjük még vizes vagy nem vizes közegben is, savkatalizátor jelenlétében. Amennyiben vizes közeget alkalmazunk, az lehet vizes szerves oldószer, így például vizes alkohol (például metanol, etanol vagy izopropanol), vagy vizes éter (például dioxán vagy tetrahidrofurán), valamint ezen oldószerek keveréke. A savas katalizátor lehet például szervetlen sav, így például koncentrált sósav, kénsav vagy polifoszforsav. Egyes esetekben a sav-katalizátor reakcióközegként is szolgálhat. Vízmentes reakcióközegként egy vagy több alkoholt vagy étert (például valamely fenti vegyületet) vagy észtereket (például etil-acetát) alkalmazunk, a savkataliztátor általában Lewis-sav, így például bór-trifluorid, cink-klorid vagy magnézium-klorid. A ciklizálási reakciót általában 20-200 °C, előnyösen 50-125 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az eljárás egy előnyös megvalósítási formája szerint az (I) általános képletű vegyületeket közvetlenül előállíthatjuk egy (VII) általános képletű vegyület vagy annak sójának és egy (VIII) általános képletű vegyület vagy annak sójának vagy védett származékának - így például acetáljának, amelyet a megfelelő alkil-orto-hangyasav-észterből állítottunk elő - reagáltatásával. A reakciókörülmények azonosak a fentiekben leírtakkal. Ennél az eljárásnál a (VI) általános képletű intermediert in situ reagáltathatjuk tovább az (I) általános képletű vegyület előállítására. A (VI) általános képletű vegyületet kívánt esetben el is választhatjuk. A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek rcagáltatását vizes közegben vagy megfelelő oldószerben, így például vizes alkoholban, például metanolban végezzük 20-100 “C közötti hőmérsékleten. Amennyiben a (VIII) általános képletű vegyület aeetál formáját alkalmazzuk, szükséges lehet a reakciót sav jelenlétében, például sósav vagy ccetsav jelenlétében végezni. A (VII) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyietekből állíthatjuk elő. Például úgy járunk el, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel, például szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében redukálunk, amikor is egy amin-vegyületet nyerünk, amelyet például salétromsavval diazotálunk, majd a terméket redukáljuk, például ón-klorid segítségével, amikor is (VII) általános képletű vegyületet nyerünk. A találmány szerinti c) eljárásnál az (I) általános képletű vegyületeket egy (X) általános képletű vegyület - a képletben R[, R2 és R, jelentése a fenti - redukálásával állítjuk elő. A redukciós eljárás körülményei azonosak a fentiekben az a) eljárásnál leírtakkal. A (X) általános képletű vegyületek új vegyületek. Előállításuk történhet például egy (XI) általános képletű vegyület - a képletben X jelentése lehasadó csoport, így például halogénatom, előnyösen brómatom - és egy R]R2NS02CH=CH2 általános képletű alkén reagáltatásával. Ezt a reakciót általában palládium-katalizátor és bázis jelenlétében végezzük. Katalizátorként például szénhordozós palládiumot vagy palládium sót alkalmazunk. A palládium só lehet például szerves savakkal képzett só, így például acetátok vagy szervetlen savakkal képzett sók, így például kloridok vagy bromidok. A felhasználásra kerülő bázis lehet például tercier-nitrogén bázis, így például trietil-amin vagy lri-N-bulil-amin, vagy alkálifém-karbonát, így például nátrium-karbonát. A reakciót adott esetben foszfin-vegyülct, például triaril-foszíin, például trifeníl-foszfin vagy tri-o-tolil-foszfin jelenlétében végezzük. A foszfin vegyületnek jelen kell lenni amennyiben olyan (XI) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében X jelentése brómatom. A fenti eljárást végezhetjük oldószer jelenlétében, vagy oldószer nélkül is. A vízmentes vagy vizes reakcióközeg egy vagy több oldószert is tartalmazhat Oldószerként például a következőket alkalmazhatjuk: nitrilek, például acetonitril, alkoholok, például metanol, amidok, például dimctil-formamid, N-metil-pirrolidin vagy hexametil-foszfor-triamid, továbbá víz. A reakcióhőmérséklet általában 25-200 "C, előnyösen 75- 150 °C közötti érték. A (XI) általános képletű vegyületeket ismert vegyületekből analóg eljárásokkal állítjuk elő. A találmány szerinti a-c) eljárások szerint nyert bármely (I) általános képletű vegyületet adott és/vagy kívánt esetben valamely következő lépés szerint átalakíthatjuk: i) R, jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására az R4 helyén az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, ii) a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható sójává vagy szolvátjává alakítjuk, iii) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R) és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
