202224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 202 224 B 16 NMR (CDClj), della: 1,36 (3H, t, J = 7Hz), 3,4 (3H, s), 3,6, 3,9 (mindegyik 2H, m), 3,90 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7Hz), 5,31 (2H, s), 5,98 (1H, d, J = 15Hz), 6,6,7,8 (6H, m). (7) 5-[3,5-di-teic-butil-4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi} -fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav-etil-észler Infravörös spektrum (hígítatlan): 1710,1625 cm1. 10. előállítás 5,28 g 5-[4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-3,5-dimetil-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav-etil-észter 55 ml metanollal készített oldatához keverés közben 20 °C alatti hőmérsékleten, 6,32 g nátrium-hidroxid 18 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. 1 órai keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 200 ml vízben feloldjuk és az oldat pH-ját 10%-os sósavoldattal 4-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük és vízzel mossuk. így 4,13 g 5-[4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-3,5-dimctil-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadién-savat kapunk sárgás por alakjában. Op.: 88-91 °C. Infravörös spektrum (nujol): 2650,1675,1615,1595, 1000,970,860 cm1. NMR (CDClj), delta: 2,30 (6H, s), 3,43 (3H, s), 3,7,4,0 (mindegyik 2H, m), 5,05 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 15Hz), 6,75-7,8 (5H, m), 10,25 (1H, m), Tömegspektrum (m/c): 306 (M+), 89 (alap). 11. előállítás Akövetkező vegyületeket a 10. előállításban leírthoz hasonló módszerrel állítottuk elő. (1) 5-[3,5-Diizopiopil-4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi) -fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav Op.: 96-113 °C Infravörös spektrum (nujol): 2600,1685,1615,1595, 1100,1080,970 cm1. NMR (CDCI3), delta: l,25(12H,d,J = 8Hz), 3,45 (2H, sextett, J = 8Hz), 3,43 (3H, s), 3,7, 4,0 (mindegyik 2H, m), 5,03 (2H, s), 6,0 (1H, d, J = 15Hz), 6,8-7,8 (5H, m), 10,13 (1H, m). Tömegspektrum (m/e): 363 (M+), 89,59 (alap). (2) 5-[4-{(2-Metoxi-etoxi)-metoxi}-3-metil-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav Op.: 117-119 °C. Infravörös spektrum (nujol): 2600,1670,1600,1000, 930 cm'1. NMR (CDCI3), delta: 2,26 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,6,3,9 (mindegyik 2H, m), 5,32 (2H, s), 5,98 (1H, d, J = 15Hz), 6,7-7,8 (6H, m), 8,7 (1H, m). (3) 5-[3-Klór-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi)-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav Op.: 130-135 °C. Infravörös spektrum: 2600,1680,1615,1590,1050, 995 cm1. NMR (CDCI3, delta): 3,30 (3H, s), 32,6,3,9 (mindegyik 2H, m), 5,38 (2H, s), 6,01 (1H, d, J = 15Hz), 6,7-7,7 (6H, m), 9,7 (1H, m). (4) 5-[3,5-Diklór-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi} - -fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav Op.: 116-120°C. Infravörös spektrum (nujol): 2600,1690,1630,990, 905,805 cm1. NMR (CDCI3), delta: 3,40 (3H, s), 3,6,4,1 (mindegyik 2H, m), 5,29 (2H, s), 6,05 (1H, d, J = 15Hz), 6,7-7,7 (5H, m), 9,65 (1H, széles). Tömegspektrum (m/e): 348 (M + 2), 346 (M+), 89, 59 (alap). (5) 5-[3-Metoxi-2- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi} -fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav Op.: 140-144 °C. Infravörös spektrum (nujol): 2600,1690,1610,1050, 955 cm'1. NMR (CDCI3), delta: 3,33 (3H, s), 3,5,3,8 (mindegyik 2H, m), 3,80 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 15Hz), 6,7-7,7 (6H, m), 9,5 (1H, széles). (6) 5-[4-Metoxi-3- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi) -fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav Op.: 121-125 °C. Infravörös spektrum (nujol): 2600,1670,1620, 1590 cm'1. NMR (CDCI3), delta: 3,35 (3H, s), 3,55 3,90 (mindegyik 2H, m), 3,86 (3H, s), 5,30 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 15Hz), 6,7-7,7 (6H, m), 10,2 (1H, széles). (7) 5-[4,5-di-terc-Butil-4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi)-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav Infravörös spektrum (nujol): 2650,1680,1620, 970 cm'1. NMR (CDCI3), delta: 1,46 (18H, s), 3,42 (3H, s), 3,66, 3,96 (mindegyik 2H, m), 5,0 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 15,5Hz), 6,6-7,7 (5H, m), 9,2 (1H, széles). 1. példa 1,75 3-[3-metoxi-4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi) -fc-nil]-(E)-propénsav és 1,81 ml trietil-amin elegyéhez 10 ml vízmentes NJV-dimetil-formamidban keverés közben, inert atmoszférában -10° és -15 °C közötti hőmérsékleten, lassú ütemben 1,47 g difenil-foszfin-kloridot adunk hozzá. 30 perces keverést követően 1,5 g l-(2-amino-etil)-4-(3-indolil)-piperidin 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez lassú ütemben, -10 ‘C-on. Miután 1 órán át kevertük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 200 ml jég-víz elegyre öntjük és 100 ml kloroformmal extrakciőt végzünk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon, az elúcióhoz kloroform és metanol 10: 1 elegyét alkalmazva kromatografáljuk. Az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó oldatrészleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 2,8 g l-[2-[3-[3-metoxi-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil]-(E)-propenoil-amino]-etil]-4-(3-indolil)-piperidint kapunk. NMR (CDCI3), delta: 1,6-3,3 (11H, m), 3,37 (3H, s), 3,55 (4H, m), 3,85 (2H, m), 3,89 (3H, s), 5,32 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 15,OHz), 6,52 (1H, széles, s), 6,9-7,8 (8H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,OHz), 8,25 (1H, széles, s). 2. példa Az alábbi vegyületeket az 1. példa eljárásával analóg módon állítottuk elő. (1) l-[2-[5-[3-Metoxi-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino]-etil]-4-(3-indolil)-piperidin Infravörös spektrum (nujol): 3300,1660,1260,1092, 990,744 cm1. NMR (CDCI3), delta: 1,6-3,3 (11H, m), 3,35 (3H, s), 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
