202224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 202 224 B 14 juk. Az oldószer eltávolítása után a maradókot oszlopkromatográfiás elválasztásnak vetjük alá, szilikagél oszlopon és az eluciót n-hexán és etil-acetát 8 : 2 térfogatarányú elegyével végezve. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson végrehajtott betöményítéssel 6,54 g 5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-3,5-dimetil-benzaldehidet kapunk. Infravörös spektrum (hígítallan): 2900,1690,1600, 1130,1100,960,740 cm1. NMR (CDClj), delta: 2,30 (6H, s), 3,32 (3H, s), 3,75, 4,0 (mindegyik 2H, m), 5,19 (2H, m), 7,60 (2H, s), 9,90 (1H, s). 7. előállítás Az alábbi vegyületcket a 6. előállításban leírtakhoz hasonló eljárással készítettük el. (1) 3,5-Diizopropil-4- [(2-metoxi-etoxi)-mctoxi]-bcnzaldehid Infravörös spektrum (nujol): 2950,1690,1595,1585, 955 cm1. (2) 4-[(2-Metoxi-etoxi)-metoxi]-3-metil-benzaldehid Infravörös spektrum (hígítatlan): 2950,1690,1600, 1590,980 cm1. NMR (CDClj) delta: 2,31 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,6-3,8 (mindegyik 2H, m), 5,41 (2H, s), 7,15-7,85 (3H, m), 9,90 (1H, s). (3) 3-Klór-4- [(2-metoxi-etoxi)-mctoxi]-benzaldehid Infravörös spektrum (hígítatlan): 1700,1595,1570, 950 cm'1. NMR (CDCI3),delta:3,30(3H,m),3,6-3,8(mindegyik 2H, m), 5,53 (2H, s), 7,2-7,9 (3H, m), 9,88 (1H, s). (4) 3,5-Diklór-4- [(2-metoxi-etoxi)-metoxi] -benzal - dehid Infravörös spektrum (hígítatlan): 2900,1705,1590, 1560,920,810 cm1. NMR (CDC13), delta: 3,4 (3H, s), 3,6,4,1 (mindegyik 2H, m), 5,38 (2H, s), 7,82 (2H, s), 9,85 (1H, s). (5) 3 -Metoxi-2- [(2-metoxi -etoxi)-metoxi] -bcnzaldehid Infravörös spektrum (hígítatlan): 1690,1585,950,850, 785, 750 cm1. NMR (CDCI3), delta: 3,40 (3H, s), 3,6,3,9 (mindegyik 2H, m), 3,95 (3H, s), 5,38 (2H, s), 7,2-7,6 (3H, m), 10,53 (1H, s). Tömegspektrum (m/e): 240 (M+), 89,59. (6) 3,5-di-terc-Butil-4-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-benzaldehid IR(higitatlan): 1695,1595,945 cm'. 8. előállítás 1,01 g 60%-os nátrium-hidridből 60 ml vízmentes tetrahidnofuránnal szuszpenziót készítünk, s e szuszpenzióhoz keverés közben 6,57 g 80%-os 3-foszfono-krotonsav-trietil-észtert inert atmoszférában, 10 *C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk. 30 perc további keverés után 5,0 g 4-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-3,5- -dimetil-benzaldehid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az előbbi szuszpenzióhoz 10 *C alatti hőmérsékleten. 2 órai keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 100 ml etil-acetálban feloldjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradt anyagot oszlopon kromatografáljuk. Az oszlop anyaga szilikagél (130 g) és az elúciót n-hexán/etil-acetát 7 : 3 térfogatarányú elegyével végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson végzett bepárlás révén 5,28 g 5-[4-{(2-metoxi-etoxi-metoxi} -3,5 -dimetil-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav-etil-észtert kapunk szirup formájában. Infravörös spektrum: 2950,1710,1620,1600,970, 865 cm1. 9. előállítás A következő vegyületcket a 8. előállítással analóg eljárással állítottuk elő: (1) 5-[3,5-diizopropil-4'{(2-metoxi-ctoxi)-mctoxi}-fenil] -(2E,4E)-2,4 -pentadiénsav-etil-észter Infravörös spektrum (nujol): 1710,1625,1595,965, 870 cm1. NMR (CDCI3), delta: 1,25 (12H, d, J = 8Hz), 1,31 (3H, t, J = 8Hz), 3,45 (2H, sextett, J = 8Hz), 3,43 (3H, s), 3,7, 4,0 (mindegyik 2H, m), 4,25 (2H, q, J = 8Hz), 5,03 (2H, s), 6,0 (1H, d, J = 15Hz), 6,8-7,7 (5H, m). Tömegspektrum (m/e): 362 (M+), 89,59 (alap). (2) 5-[4-((2-metoxi-etoxi)-metoxi}-3-mettl-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav-etil-észter NMR (CDCI3), delta: 1,31 (3H, t, J = 8Hz), 2,25 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,7,3,9 (mindegyik 2H, m),4,25 (2H, g, J = 8Hz), 5,31 (2H, s), 5,95 (1H, d, J= 15Hz),6,7-7,7(6H,m). Tömegspektrum (m/e): 320 (M*), 276,89,59. (3) 5-[3-Klór-4-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi)-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav-etil-észter Infravörös spektrum (hígítatlan): 2900,1710,1630, 1600,1055,980 cm1. NMR (CDClj), delta: 1,31 (3H, t, J = 8Hz), 3,35 (3H, s), 3,7, 3,9 (mindegyik 2H, m), 4,28 (2H, q, J = 8Hz), 5,33 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 15Hz), 6,7-7,7 (6H, m). (4) 5-[3,5-Diklór-4- {(2-metoxi-etoxi)-metoxi) -fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav-etil-észter Op.: 67-69 °C (8 : 1 toluol/ctil-acetátból átkrislályosítva) Infravörös spektrum (nujol): 1710,1630,1545,1000, 925,860,800 cm1. NMR (CDCI3), delta: 1,30, (3H, t, J = 8Hz), 3,38 (3H, s), 3,6, 4,1 (mindegyik 2H, m), 4,23 (2H, q, J = 8Hz), 5,29 (2H, s), 6,03 (1H, d, J = 15Hz), 6,6-7,7 (5H, m). Tömegspektrum (m/e): 376 (M + 2), 375 (M + 1), 374 (M+), 89 (alap). (5) 5-[3-Metoxi-2-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi)-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav-etil-észter Op.: 48-49 °C (n-hexán és diizopropil-éter elcgyéből átkristályosítva) Infravörös spektrum (nujol): 1720,1623,1000,945, 850 cm1. NMR (CDCI3), delta: 1,35 (3H, t, J = 7Hz), 3,4 (3H, s), 3,6, 3,9 (mindegyik 2H, m), 3,86 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7Hz), 5,25 (2H, s), 6,03 (1H, d, J= 15Hz), 6,6-7,7 (6H, m). (6) 5-[4-Metoxi-3-{(2-metoxi-etoxi)-metoxi}-fenil]-(2E,4E)-2,4-pentadiénsav-etil-észter Infravörös spektrum (nujol): 1710,1625,1600, 1000 cm1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
